Thèse soutenue

Cellules Natural Killer et leucémies aiguës lymphoblastiques pré-B : éléments de preuve d’une voie de cytotoxicité non conventionnelle
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Auteur / Autrice : Simon Nicoletti
Direction : Olivier HermineElie Haddad
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 06/11/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des mécanismes cellulaires et moléculaires des troubles hématologiques et implications thérapeutiques (Paris)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Éric Solary
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Hermine, Elie Haddad, Éric Solary, Catherine Blish, Thierry Walzer, Felipe Suarez, Alain Fischer
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Blish, Thierry Walzer

Résumé

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Les cellules Natural Killer (NK) représentent une population de cellules innées lymphoïdes aux fonctions anti-infectieuses et antitumorales. Les leucémies aiguës lymphoblastiques pré-B (LAL pré-B) constituent le cancer de l’enfant le plus fréquent et ont été décrites comme résistantes à la cytotoxicité médiée par les NK bien que les bases moléculaires demeurent inconnues.L’objectif de ces travaux a été de caractériser cette résistance. En développant un essai de cytotoxicité par cytométrie en flux et en utilisant des cellules effectrices activées in vitro, nous avons établi la sensibilité retardée des LAL pré-B à la cytotoxicité NK : initialement résistantes après 4h d’incubation, elles sont fortement tuées après 25h.Cette cytotoxicité est contact-dépendante mais ni la voie de l’exocytose des granules cytotoxiques ni celle des récepteurs de mort n’y contribuent. La mort cellulaire des cibles est de profil apoptotique mais indépendante des caspases ; la signalisation mitochondriale l’amplifie partiellement. Interférer avec les dérivés de l’oxygène par un antioxydant diminue la cytotoxicité. Nous montrons que les cellules NK de patients atteints de granulomatose septique chronique liée à l’X présentent un défaut de cette nouvelle cytotoxicité. Nous démontrons l’expression par les NK des composants clefs d’une NADPH oxydase distincte du complexe utilisé par les phagocytes. Nos travaux établissent l’existence d’une voie de cytotoxicité non conventionnelle et en définissent les principaux prérequis moléculaires.