Synthèses d’inhibiteurs sélectifs des endosulfatases humaines H-Sulf 1 et 2

par Maxime Mock-Joubert

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Christine Le Narvor et de David Bonnaffé.

Soutenue le 09-06-2017

à l'Université Paris-Saclay (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Romain Vivès.

Le jury était composé de Christine Le Narvor, David Bonnaffé, Romain Vivès, Vincent Ferrières, Nadège Lubin-Germain.

Les rapporteurs étaient Vincent Ferrières, Nadège Lubin-Germain.

mots clés

• Héparane sulfate
• Sulfamate
• H Sulf-2
• Glycosylation
• Stéréosélectivité
• Synthèse totale
• Héparane sulfate
• Glycosylation
• Stéréosélectivité

Résumé

Les endosulfatases (H-Sulf 1 et 2) catalysent l’hydrolyse des sulfates en position 6 des résidus glucosamine des chaines d’héparane sulfate. Elles modulent ainsi l’activité des héparanes sulfate vis à vis de nombreuses protéines. Plusieurs études ont montré que l’endosulfatase H-Sulf 2 est produite en quantité plus importante dans de nombreux cancers (poumons, sein, pancréas etc …). La réduction de l’activité de cette enzyme chez des souris malades permet la diminution de la tumeur ainsi que le prolongement de la durée de vie. Ce travail de thèse vise à synthétiser une série d’inhibiteurs spécifiques des endosulfatases humaines. Une étude préliminaire a été menée sur un monosaccharide portant une fonction sulfamate, cette fonction étant connue pour inhiber les sulfatases. Ce projet de thèse repose sur la synthèse d’oligosaccharide de type héparane sulfate de tailles différentes portant tous cette fonction inhibitrice. Pour ce faire il a fallu mettre au point une stratégie itérative incluant des réactions de glycosylations stéréosélectives. Puis l’ouverture régiosélective d’acétal de benzylidène ainsi que la sulfamoylation ont été examinées l’optimisation des fonctionnalisations et des déprotections sont encore en cours afin de compléter cette librairie de molécules inhibitrice des endosulfatases humaines.

mots clés

• Heparan Sulfate
• Sulfamoylation
• H-Sulf 2
• Glycosylation
• Stereoslectivity
• Total synthesis

Titre traduit

Synthesis of human endosulfatase H-Sulf 1 and 2 's specifics inhibitors

Résumé

Human endosulfatase (H-Sulf 1 and 2) catalyse heparan 6-O-sulfate hydrolysis. Thanks to this hydrolysis they change the heparan sulfate proteoglycan activity. Many studies have shown that H-Sulf 2 are surexpressed in many cancer (lung, breast, pancreas etc...) The decrease of the activity of this enzyme in the case of the mouse allows a decrease of the size of the tumor and an extension of the mouse life. The aim of this thesis is to synthetise a library of endosulfatase specific inhibitors. A preliminary study was made on a monosaccharide carrying a sulfamate. This fonctional group have shown that it is able to inhibate the sulfatases. This project thesis is to synthetise heparan sulfate oligsaccharides carrying this sulfamate moeity. We apply an iterative process to make this oligosaccharide, thanks to a high stereoselective glycosylation. Finaly a reductive opening of benzylidène acetals, a sulfamoylation have been examinated, functionalization and deprotection are still in progress for get the full library.