Computer-aided design (CAD) tools for bioproduction and biosensing pathway engineering

par Baudoin Delépine

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Jean-Loup Faulon et de Pablo Carbonell.

Soutenue le 07-12-2017

à l'Université Paris-Saclay (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Institut de biologie systémique et synthétique (Evry) (laboratoire) et de Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Janet M. Thornton.

Le jury était composé de David Vallenet.

Les rapporteurs étaient Olivier Taboureau, Stéphanie Heux.

mots clés

• Rétrosynthèse
• Ingénierie métabolique
• Biosenseurs
• Biologie de synthèse -- Conception assistée par ordinateur
• Biologie systémique -- Conception assistée par ordinateur

Titre traduit

Outils de conception assistée par ordinateur pour l'ingénierie de voies métaboliques de bioproduction et de biodétection

Résumé

Les récentes avancées en biologie des systèmes et en biologie synthétique contribuent déjà au fleurissement d'applications en ingénierie métabolique visant une bioproduction renouvelable de composés chimiques. Nous pouvons entrevoir un futur où des microbes serait conçus à la carte afin de valoriser n'importe quelle source de carbone en n'importe quel composé d'intérêt. Si la route est longue avant l'accomplissement d'un tel objectif, son parcours devrait en être grandement facilité par l'exploitation de méthodes d'ingénierie déjà éprouvées dans d'autres disciplines. On s'attend entre autre à ce que l'utilisation de logiciels de Conception Assistée par Ordinateur (CAO) diminue le temps et l’expertise nécessaires à la construction de voies métaboliques n'existant pas dans la nature. La première partie de cette thèse est dédiée à notre méthode de prédiction de voies métaboliques et à ses implémentations. Nous décrivons tout particulièrement RetroPath2.0, un outil de prédiction de réseaux de réactions mettant l'accent sur les applications de rétrosynthèse, et qui est construit pour être facilement extensible par la communauté. Dans la seconde partie, nous détaillons l'intérêt des biosenseurs intracellulaires pour l'ingénierie métabolique et introduisons SensiPath; une application web qui exploite un outil de prédiction de réactions pour concevoir des circuits métaboliques permettant la biodétection de composés pour lesquels aucun biosenseur direct n'est connu. Dans l'ensemble, cette thèse propose que les outils de bioCAO devraient permettre de révéler la créativité de leurs utilisateurs et encourager l'exploration de nouvelles applications.

Résumé

Advances in systems and synthetic biology are fueling our ability to develop successful metabolic engineering applications for the sustainable production of bio-based chemicals. We can envision a future in which designer cells could be engineered to transform any carbon source into any target compound. This daunting task will be achieved by leveraging methods that proved themselves in other engineering disciplines. Among those, the use of Computer Aided Design(CAD) softwares is expected to reduce the amount of time and expert knowledge needed to design de novo metabolic pathways. The first part of this thesis is dedicated to our pathway prediction algorithm and its CAD implementations. Most notably, we will present RetroPath2.0, a versatile reaction network prediction framework focused on retrosynthesis that is built to be easily extensible by the community. In the second part, we will highlight the interest of intracellular biosensors for metabolic engineering and introduce SensiPath, a web application that uses a reaction prediction engine to design biosensing circuits for compounds for which no direct biosensors are known. Altogether, this thesis proposes that bioCAD tools should focus on empowering users’ creativity and encourage them to explore original applications.