Annotation du génome humain grâce à l'analyse non supervisée de données de séquençage haut débit

Annotation of the human genome through the unsupervised analysis of high-dimensional genomic data

• Auteur / Autrice : Jean-Baptiste Morlot
• Direction : Julien Mozziconacci
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 12/12/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physique théorique de la matière condensée (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Alessandra Carbone
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Annick Lesne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cédric Vaillant, Marc-Thorsten Hütt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Séquençage à haut débit

Génome humain

Mots clés libres

Séquençage haut-débit

Apprentissage non supervisé

Hématopoïèse

Reconstruction 3D

Annotation du génome

Modèle probabiliste graphique

Next generation sequencing

Unsupervised learning

3D reconstruction

Résumé

Le corps humain compte plus de 200 types cellulaires différents possédant une copie identique du génome mais exprimant un ensemble différent de gènes. Le contrôle de l'expression des gènes est assuré par un ensemble de mécanismes de régulation agissant à différentes échelles de temps et d'espace. Plusieurs maladies ont pour cause un dérèglement de ce système, notablement les certains cancers, et de nombreuses applications thérapeutiques, comme la médecine régénérative, reposent sur la compréhension des mécanismes de la régulation géniques. Ce travail de thèse propose, dans une première partie, un algorithme d'annotation (GABI) pour identifier les motifs récurrents dans les données de séquençage haut-débit. La particularité de cet algorithme est de prendre en compte la variabilité observée dans les réplicats des expériences en optimisant le taux de faux positif et de faux négatif, augmentant significativement la fiabilité de l'annotation par rapport à l'état de l'art. L'annotation fournit une information simplifiée et robuste à partir d'un grand ensemble de données. Appliquée à une base de données sur l'activité des régulateurs dans l'hématopoieïse, nous proposons des résultats originaux, en accord avec de précédentes études. La deuxième partie de ce travail s'intéresse à l'organisation 3D du génome, intimement lié à l'expression génique. Elle est accessible grâce à des algorithmes de reconstruction 3D à partir de données de contact entre chromosomes. Nous proposons des améliorations à l'algorithme le plus performant du domaine actuellement, ShRec3D, en permettant d'ajuster la reconstruction en fonction des besoins de l'utilisateur.

The human body has more than 200 different cell types each containing an identical copy of the genome but expressing a different set of genes. The control of gene expression is ensured by a set of regulatory mechanisms acting at different scales of time and space. Several diseases are caused by a disturbance of this system, notably some cancers, and many therapeutic applications, such as regenerative medicine, rely on understanding the mechanisms of gene regulation. This thesis proposes, in a first part, an annotation algorithm (GABI) to identify recurrent patterns in the high-throughput sequencing data. The particularity of this algorithm is to take into account the variability observed in experimental replicates by optimizing the rate of false positive and false negative, increasing significantly the annotation reliability compared to the state of the art. The annotation provides simplified and robust information from a large dataset. Applied to a database of regulators activity in hematopoiesis, we propose original results, in agreement with previous studies. The second part of this work focuses on the 3D organization of the genome, intimately linked to gene expression. This structure is now accessible thanks to 3D reconstruction algorithm from contact data between chromosomes. We offer improvements to the currently most efficient algorithm of the domain, ShRec3D, allowing to adjust the reconstruction according to the user needs.