Thèse soutenue

Génomique intégrée des neuroblastomes olfactifs : implications anatomopathologiques et thérapeutiques
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Auteur / Autrice : Marion Classe
Direction : David KhayatGabriel Malouf
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique
Date : Soutenance le 14/12/2017
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre hospitalier universitaire Saint-Antoine (Paris)
Jury : Président / Présidente : Aurélien de Reyniès
Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Baujat, Chloé Bertolus, Odile Casiraghi
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Yves Scoazec, François Radvanyi

Mots clés

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Résumé

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Les neuroblastomes olfactifs (NBOs) sont des tumeurs rares de la base du crâne. Les outils de classification de ces tumeurs sont insuffisants, il n’existe notamment aucune classification moléculaire des NBO. La biologie de ses tumeurs est mal connue. Nos travaux se sont appuyés sur l’analyse des exomes, du transcriptome, du méthylome et des caractéristiques histopathologiques et immunitaires d’une série de 59 NBOs bien annotés cliniquement. Nous avons mis en évidence l’existence de 2 sous-types de NBO présentant un profil d’expression et un profil anatomo-clinique différent. Le type neural, correspond à une tumeur bien différenciée, peu agressive, présentant des caractéristiques plutôt neuronales et partageant des caractéristiques phénotypiques avec les progéniteurs directs de neurones olfactifs. Le type basal correspond à une tumeur moins différenciée, plus agressive, ayant des caractéristiques plutôt embryonnaires, partageant des caractéristiques phénotypiques avec les cellules basales de renouvellement de l’épithélium olfactif. Nous avons mis en évidence que la charge mutationnelle était plus élevée dans le type basal, avec notamment des mutations IDH2 R172 récurrentes, associées à un phénotype CpG Island Methylator (CIMP). Nous avons également montré que les NBOs de type basal étaient infiltrés par un nombre plus important de lymphocytes T avec, dans certaines tumeurs, une expression plus marquée de checkpoints immunitaires et de facteurs immunosuppresseurs. Ce travail ouvre la perspective d’une classification moléculaire permettant de mieux stratifier les patients et ouvre également le champ de nouvelles stratégies thérapeutiques dans ces tumeurs rares.