Altération de l'épissage alternatif dans la pathogenèse des maladies du foie
Auteur / Autrice : | Hualin Wang |
Direction : | Patrick Soussan |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie et Biologie Moléculaire |
Date : | Soutenance le 02/10/2017 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Complexité du vivant (Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Chantal Housset |
Examinateurs / Examinatrices : Michael Kann, Hélène Strick-Marchand, Martin Dutertre | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Tarik Asselah |
Mots clés
Résumé
L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) reste un problème majeur de santé publique. L’infection chronique par le VHB peut conduire au développement d’une cirrhose et d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). L’ARN pré-génomique du VHB (ARNpg), matrice de la réplication virale, peut aussi subir un épissage alternatif dans les hépatocytes. L’ARN simple-épissé SP1 (ARNSP1) est le variant majeur détecté. L’ARNSP1 génère des particules virales défectives (VHBd) et code la protéine HBSP (HBV splicing-generated protein). Des études récentes ont démontré que la proportion de VHBd dans le sérum augmente lors de la progression de maladies hépatiques et précède le développement de CHC. Notre équipe ainsi que d’autres ont décrit qu’HBSP pouvait pirater les voies de signalisation intervenant dans l’immunité innée et limiter l’étendue de l’inflammation du foie. Le but de notre étude est de comprendre la régulation de l’épissage alternatif viral et cellulaire au cours de la pathogenèse hépatique. Nous avons montré:1) une diminution du recrutement immunitaire et une réduction de la fibrose hépatique les souris exprimant HBSP régulée par épissage alternatif. 2) dans 6 modèles murins différents une régulation de l’expression des facteurs épissage variable selon la maladie du foie et définissant une signature spécifique. Cette régulation de facteurs d’épissage et de l’épissage alternatif a été observée dans les CHC de patients. En conclusion, nos résultats soulignent l’impact de l’atteinte hépatique sur l’expression des facteurs d’épissage, lesquels pourraient contribuer à réguler à la fois l’épissage viral et cellulaire et par conséquent, la progression de la pathogenèse hépatique.