Traitement par leptine recombinante dans les syndromes lipodystrophiques génétiques : effets sur le métabolisme glucido-lipidique

Recombinant leptin therapy in genetic lipodystrophic syndromes : effects on glucose and lipid metabolism

• Auteur / Autrice : Camille Vatier
• Direction : Corinne Vigouroux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, Physiopathologie thérapeutique
• Date : Soutenance le 03/03/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre hospitalier universitaire Saint-Antoine (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Ferré
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrizio Andreelli, Bertrand Cariou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Laville, Philippe Valet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insulinorésistance

Leptine

Lipodystrophies

Mots clés libres

Lipodystrophies

Leptine

Insulinorésistance

Insulinosécrétion

Psck9

Glucocorticoïdes

Lipodystrophic syndromes

Leptin

Insulin secretion

Résumé

Les syndromes lipodystrophiques sont des maladies rares caractérisées par une perte sélective et en quantité variable de tissu adipeux (TA). Ils constituent un groupe hétérogène de pathologies du TA, de par des étiologies multiples, la quantité de perte du tissu adipeux (généralisée ou partielle), le caractère congénital ou acquis, l'intégration dans des pathologies systémiques complexes ou non. Sur le plan physiopathologique, la limitation des capacités d'expansion du TA dans ces syndromes conduit aux troubles métaboliques dominés par l'insulinorésistance majeure avec notamment diabète et hypertriglycéridémie. La leptine, hormone aux effets pléiotropes sécrétée par le tissu adipeux, est déficiente dans ces syndromes. Son utilisation thérapeutique dans les syndromes lipodystrophiques permet une amélioration de l'insulinorésistance et des paramètres glucido-lipidiques. Afin de mieux caractériser les mécanismes d'amélioration de ces paramètres, nous avons traité la première cohorte française de patients diabétiques atteints de lipodystrophies génétique par leptine recombinante. Nous avons montré une amélioration de l'insulinosécrétion par des mesures de référence ainsi qu'une diminution des concentrations sériques de l'enzyme PSCK9 sous traitement, qui pourraient contribuer à l'amélioration des paramètres lipidiques. Nous avons également étudié des patients traités par glucocorticoïdes et développant une lipodystrophie glucocorticoinduite et nous avons montré que la concentration de leptine avant traitement est prédictive du risque de survenue de ces lipodystrophies. Ainsi la leptine semble jouer un rôle clé dans la physiopathologie de différents syndromes lipodystrophique.

Lipodystrophic syndromes are very rare diseases characterized by selective loss of varying amounts of adipose tissue. They constitute a heterogeneous group of adipose tissue diseases, by multiple etiologies, the amount of loss of adipose tissue (generalized or partial), congenital or acquired character, integration in complex or non-complex systemic pathologies. On the physiopathological level, the limitation of the capacities of expansion of adipose tissue in these syndromes leads to metabolic disorders dominated by major insulin resistance with especially diabetes and severe hypertriglyceridemia.Leptin, a hormone secreted by adipose tissue, is deficient in these syndromes. It has pleiotropic effects and its therapeutic use in these syndromes allows an improvement of insulin resistance and of glucose and lipid parameters. In order to better characterize the metabolic improvement mechanisms, we treated the first French cohort of diabetic lipodystrophic patients with recombinant leptin and we were able to demonstrate an improvement of insulin secretion by the reference measures calculated during hyperinsulinemic euglycemic clamps and hyperglycaemic clamps. We also showed a decrease in the serum concentration of PSCK9 under treatment, which could contribute to the improvement of lipid parameters. We also studied patients treated with glucocorticoids and with glucocorticoinduced lipodystrophy and we were able to show that the concentration of leptin prior to treatment is predictive of the occurrence of lipodystrophies. Thus leptin appears to play a key role in the pathophysiology of different types of lipodystrophies.