Role of intermediate filaments in collective cell migration of glial cells

par Chiara De Pascalis

Thèse de doctorat en Biologie Cellulaire

Sous la direction de Sandrine Étienne-Manneville.

Soutenue le 23-03-2017

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) .

Le président du jury était Catherine Coirault.

Le jury était composé de Xavier Trepat, Manuel Thery.

Les rapporteurs étaient Johanna Ivaska, René-Marc Mége.

  • Titre traduit

    Rôle des filaments intermediaires dans la migration cellulaire collective des cellules gliales


  • Résumé

    Pendant la morphogenèse, la réparation des tissus et le cancer, les cellules peuvent migrer en manière mésenchymateuse et collective. Le cytosquelette est essentiel pour la migration, mais alors que l'actine et les microtubules ont été largement étudiés, le rôle des filaments intermédiaires (FIs) est encore largement inconnu. La déplétion des FI diminue souvant la vitesse de migration et les FI sont fréquemment surexprimé dans les tumeurs invasives. Pour ces propriétés, nous supposons que les FIs peuvent jouer un rôle clé dans la mécanique cellulaire pendant la migration.Pour étudier le rôle des FI dans la migration collective, nous avons utilisé des astrocytes, les principales cellules gliales du système nerveux central. Les astrocytes migrent collectivement pendant le développement et l'astrogliose en réponse à des signaux pathologiques ou traumatiques. Les astrocytes expriment trois principales FI cytoplasmiques: nestine, GFAP (protéine acide fibrillaire fibreuse) et vimentine, qui forment un réseau dense. Les FI sont surexprimé pendant l'astrogliose et dans les glioblastomes, des tumeurs cérébrales hautement invasives et létales. On ignore si la surexpression des FI est responsable de l'invasion du glioblastome.Au cours de la migration collective dans un test de blessure, les FI contrôlent le positionnement du noyau, la polarité et la migration. On montre que les FI régulent la migration collective dirigée de manière dépendante de la rigidité. Ils agissent avec la protéine connecteur cytoplasmique plectine pour contrôler les point focaux et les jonctions adhérentes. Les FI contrôlent la dynamique et l'organisation de l'actine et régulent la distribution des tractions cellulaires et des contraintes dans la monocouche migrante. Ces résultats démontrent le rôle crucial des FI dans les propriétés mécaniques des cellules migrantes.


  • Résumé

    During morphogenesis, tissue repair and cancer, cells can migrate in a mesenchymal and collective manner. The cytoskeleton is essential for migration, but whereas actin and microtubules have been extensively studied, the role of intermediate filaments (IFs) is still largely unknown. IF depletion generally decreases migration speed and IF proteins are frequently found upregulated in invasive tumours. Because of IF properties, we hypothesise that they may be key players in cell mechanics during migration. To study the role of IFs in collective migration we used astrocytes, the main glial cells of the central nervous system. Astrocytes migrate collectively during development and astrogliosis in response to pathological or traumatic signals. Astrocytes express three main cytoplasmic IFs: nestin, GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) and vimentin, which form a dense network. IF proteins are upregulated during astrogliosis and glioblastomas, highly invasive and lethal brain tumours. Whether upregulation of IFs is responsible for glioblastoma invasion is still unknown. During wound-induced collective migration, IFs control nuclear positioning, polarisation and migration. We found that IFs regulate collective directed migration in a stiffness-dependent manner. They act in concert with the cytolinker protein plectin to control focal adhesions and adherens junctions. IFs control actin dynamics and organisation and regulate the distribution of cell tractions and stresses across the migrating cell monolayer. These results demonstrate the crucial role of IFs in the mechanical properties of migrating cells.

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