Thèse soutenue

Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les effets neuroprotecteurs du gliopeptide OctaDecaNeuropeptide (ODN) dans un model murin de la Maladie de Parkinson
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Auteur / Autrice : Seyma Bahdoudi
Direction : David VaudryOlfa Masmoudi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 28/11/2017
Etablissement(s) : Normandie en cotutelle avec Université de Tunis El Manar
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuroendocrine EndOcrine and GeRminal DIfferentiation and Communication (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2022-....)
Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Tonon
Examinateurs / Examinatrices : Gérard Lizard
Rapporteurs / Rapporteuses : Serge Birman, Pascal Salin

Résumé

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La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif caractérisé par une perte progressive de neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta (SNpc). Différents mécanismes sont associés à la neuropathogénèse de la MP et en particulier le dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale, le stress oxydatif, l’apoptose et les processus neuro-inflammatoires. L'octadécaneuropeptide (ODN) est un peptide dérivé du diazepam-binding inhibitor (DBI) exprimé par les cellules astrogliales, qui exerce une action neuroprotectrice dans un modèle cellulaire in vitro de la MP. A ce jour, aucune étude in vivo n’a été réalisée, afin de déterminer si les données obtenues sur les modèles cellulaires in vitro peuvent être transposées in vivo. Le projet de cette thèse consiste ainsi à mettre en évidence l’action protectrice de l’ODN sur la survie des neurones DA de la SNpc dans un modèle murin de la MP et à rechercher les conséquences de l’invalidation du gène du précurseur de l’ODN (DBI) sur la vulnérabilité des neurones DA. Les résultats obtenus montrent qu’une seule injection intra-cérébroventriculaire d’une faible quantité d’ODN (10 ng), 1 h après la dernière administration systémique de 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) prévient significativement la perte des neurones DA dans la substance noire et la dégénérescence de leurs prolongements nerveux vers le striatum comme mesuré par des marquages et des mesures d’expression de la tyrosine hydroxylase. Cet effet neuroprotecteur de l’ODN est accompagné par une réduction du nombre d’astrocytes réactifs, une forte inhibition de l'expression de gènes pro-inflammatoires tels que les interleukines (IL) IL-1β et IL-6, et tumor necrosis factor-α. De plus, l'ODN bloque l'inhibition du gène anti-apoptotique Bcl-2 et la stimulation des gènes pro-apoptotiques Bax et caspase-3, induite par le MPTP dans la SNpc et le striatum. L'ODN réduit également l’accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de produits d'oxydation lipidique dans les neurones DA. Par ailleurs, les souris knock-out DBI (DBI-/-) sont plus vulnérables que les animaux sauvages (DBI+/+) vis-à-vis de la neurotoxicité du MPTP. L’absence de production d’ODN endogène, chez les souris DBI-/- parkinsoniennes, augmente les dommages cellulaires induits par le MPTP, la réactivité gliale, les taux de ROS, l’expression de cytokines pro-inflammatoires et l'activité de la caspase-3 dans la région nigro-striée. L’ensemble de ces résultats montre que le gliopeptide ODN exerce un puissant effet neuroprotecteur contre la dégénérescence des neurones DA de la SNpc induite par le MPTP, chez la souris. Cette action protectrice met en jeu des mécanismes impliquant l’inhibition des processus neuro-inflammatoires, oxydatifs et apoptotiques. D’autre part, la déficience en ODN potentialise les effets délétères du MPTP, suggérant que ce peptide joue un rôle clé lors de la réponse à un stress cellulaire.