Application de la démarche de drug-design pour la conception de nouveaux médicaments vétérinaires contre le parasite Varroa destructor (Acari ˸ Varroidae)

Application of the drug-design approach for the design of new veterinary drugs against the parasite Varroa destructor (Acari ˸ Varroidae)

• Auteur / Autrice : Clemence Riva
• Direction : Jana de Oliveira Santos, Marie-Pierre Halm-Lemeille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes - populations - interactions
• Date : Soutenance le 14/12/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Rault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jana de Oliveira Santos, Marie-Pierre Halm-Lemeille, Gwénaëlle André-Leroux, Catherine Armengaud, Isabelle Villard, Patrick Dallemagne, Luc P. Belzunces
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gwénaëlle André-Leroux, Catherine Armengaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tests de toxicité

Récepteurs couplés aux protéines G

Acétylcholinestérase

Varroose

Abeilles

Mots clés libres

Varroacide

Récepteurs à l'octopamine

Tests in vivo

Honey bee

Octopamine receptors

Drug design

Résumé

L’acarien Varroa destructor est l’un des principaux responsables de l’effondrement des colonies d’abeilles domestique Apis mellifera. L’arsenal thérapeutique disponible pour lutter contre ce parasite ubiquiste apparait insuffisant à ce jour. Dans le cadre de cette thèse, la démarche de drug design, généralement utilisée en santé humaine, a été appliquée pour le développement de nouveaux médicaments vétérinaire à usage varroacide. Les travaux de cette thèse se sont focalisés sur deux cibles du système nerveux : l’acétylcholinestérase et les récepteurs à l’octopamine. Ces deux cibles ont déjà montré leur intérêt varroacide, notamment au travers des médicaments contenant du coumaphos ou de l’amitraze. Concernant l’acétylcholinestérase, un criblage fait avec le modèle 3D de l’enzyme, construit par homologie de séquences, a permis d’identifier deux composés de la chimiothèque du CERMN. Nous avons également exploré le potentiel varroacide d’acaricides de la famille des carbamates, démontrant l’intérêt du pirimicarbe comme varroacide. Concernant l’octopamine, l’étude de quatre dérivés de l’amitraze a montré l’intérêt de l’un d’entre eux. Un criblage par similarité de structure avec ce dérivé a mis en exergue une molécule issue de la chimiothèque du CERMN. Toutes les molécules pointées par ces travaux de thèse montrent de bons résultats lors de tests in vitro ou in vivo. Toutefois, afin de minimiser le risque pour l’abeille et maximiser l’efficacité anti-varroa, ces leads doivent être optimisés avant d’être ajouté à l’arsenal des médicaments varroacides.

The mite Varroa destructor is one of the main contributors to the collapse of honey bee colonies Apis mellifera. The therapeutic arsenal available against this ubiquitous parasite appears insufficient to date. In this thesis, the drug design approach, generally used in human health, was applied to the development of new varroacide veterinary drugs.The works of this thesis focused on two nervous system targets: acetylcholinesterase and octopamine receptors. These two targets have already shown their varroacide interest, especially through drugs containing coumaphos or amitraz. Regarding acetylcholinesterase, a screening made on the 3D model of the enzyme, built by sequence homology, allowed to identify two compounds from the CERMN compound library. We also explored the varroacide potential of carbamate acaricides, demonstrating the interest of pirimicarb as a varroacide. Regarding octopamine, the study of four derivatives of amitraz has shown the interest of one of them. Structural similarity screening with this derivative highlighted one hit from the CERMN compound library. All molecules pointed out by these thesis works show good results during in vitro or in vivo tests. However, to minimize the risk to honey bees and maximize their anti-varroa efficiency, these leads need to be optimized before being added to the arsenal of varroacide drugs.