Identification de nouvelles cibles thérapeutique dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée et le choc septique

par Marine Ferron

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Chantal Gauthier-Erfanian et de Benjamin Lauzier.

Soutenue le 17-11-2017

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 1087 - CNRS UMR 6291 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Karim Asehnoune.

Le jury était composé de Florence Pinet.

Les rapporteurs étaient Thierry Couffinhal.


  • Résumé

    L'insuffisance cardiaque (IC) touche 1-2% des adultes dans les pays développés. On distingue classiquement 2 formes d’IC : l’IC chronique, dont la mise en place est lente, et l’IC aigue dont l’apparition est rapide ou due à l'aggravation des symptômes et/ou des signes de l’IC. Quelles soient chroniques ou aigues, certaines formes d'IC n'ont pas de traitement efficace. L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp) devient la forme prédominante d'IC chronique mais la compréhension de sa physiopathologie reste encore incomplète. Un modèle de rat transgénique sur-exprimant le récepteur β3- adrénergique humain au niveau endothélial a été développé dans l'équipe. Comme les patients, ce modèle développe une ICFEp avec l’âge qui se manifeste notamment par une dysfonction diastolique et une intolérance au stress. Dans le cadre de ma thèse et sur la base d'une étude transcriptomique, j'ai évalué les altérations du cycle du calcium, du métabolisme ainsi que l'apparition de fibrose et d'inflammation. Le choc septique est considéré comme une IC aigue particulièrement violente. Le deuxième axe de ma thèse a été de développer des modèles pertinents de choc septique et d’évaluer le potentiel thérapeutique d’une modification post-traductionnelle : la O-GlcNAcylation, déjà connue pour ses effets bénéfiques dans des formes d’IC aigues. Ainsi, une augmentation des niveaux de l'O-GlcNAc, grâce à un agent pharmacologique, le NButGT, améliore la fonction cardiovasculaire et la survie des animaux en choc septique.

  • Titre traduit

    Identification of new therapeutic targets for heart failure with preserved ejection fraction and septic shock


  • Résumé

    Heart failure (HF) affects 1-2% of adults in developed countries. There are two distinct forms of HF: chronic HF, with a slow development, and acute HF that appears rapidly or is due to an aggravation of the symptoms and/or signs of HF. For some forms of HF, acute or chronic, no effective treatment exists. Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is becoming the predominant form of chronic HF but the understanding of its pathophysiology remains incomplete. A transgenic rat model over-expressing the human endothelial β3-adrenergic receptor has been developed in the team. As in patients, this model develops HFpEF with age, and is characterized by diastolic dysfunction and stress intolerance. During my thesis and based on transcriptome data, I evaluated alterations of the calcium cycle, metabolism as well as the appearance of fibrosis and inflammation. Septic shock is considered to be a form of severe acute HF. The second axis of my thesis was to develop relevant models of septic shock and to evaluate the therapeutic potential of a post-translational modification: O-GlcNAcylation, already known for its beneficial effects in acute HF forms. Indeed, an increase in levels of O-GlcNAc, through a pharmacological agent, NButGT, improved cardiovascular function and survival of animals in septic shock.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 17-11-2027

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