Génétique et physiopathologie des formes familiales d'anévrismes intracrâniens

• Auteur / Autrice : Romain Bourcier
• Direction : Richard Redon, Hubert-Armand Desal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique moléculaire
• Date : Soutenance le 05/09/2017
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Elisabeth Tournier-Lasserve
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Joutel, Gervaise Loirand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charbel Mounayer, Jean-Baptiste Michel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physiopathologie

Crâne

Anévrisme artériel intracrânien

Génétique moléculaire

Homme

Mots clés libres

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Résumé

Les Anévrismes intracrâniens (AIC) se définissent par une hernie acquise de la parai artérielle survenant préférentiellement à une bifurcation artérielle avec une prédilection topographique caractéristique au niveau des vaisseaux de la base du crâne. Peu d'études ont abordé la place du facteur génétique dans les formes familiales d’AIC. Nous avons initié une étude originale associée à une biocollection afin d'identifier une ou plusieurs anomalies génétiques prédisposant aux anévrismes intracrâniens, reposant sur une approche de séquençage dexome haut débit. L’étape de recherche clinique constitue un prérequis indispensable à l'identification de mutations génétiques; elle consiste à identifier des formes familiales d’AIC et assurer un phénotypage extrêmement rigoureux et précis des individus, sur plusieurs générations. Le projet GAIA a initialement permis de recruter 4 grandes familles originaires de la région nantaise et de Vendée potentiellement génétiquement informatives suggérant une transmission autosomique dominante. Dans lune de ces familles, le séquençage à haut débit d’exome, a permis de mettre en évidence une mutation partagée par les membres atteints d’AIC de cette famille. Cette mutation est située dans un gène codant pour une protéine circulante en lien avec l’angiogénèse (ANGPTL6). Le dosage de cette protéine circulante pourrait apparaître comme un biomarqueur des anévrismes. L’étude initiale a évolué en biocollection ; le projet ICAN, afin d’identifier des voies de signalisation biologiques d’intérêts, permettant ainsi de mieux comprendre la physiopathologie et de proposer une prise en charge personnalisée des AIC (familiaux mais aussi sporadiques).

Intracranial Aneurysms (lA) are defined by an acquired hernia of the arterial wall arising on arterial bifurcations. There is a characteristic topographical predilection for the vessels of the skull base. Few studies have addressed the role of genetic factors in the familial forms of lA. We have conducted an original study thanks to biocollection built to identify one or more genetic variations causally related to lA formation. Our study used a high-throughput exome sequencing approach. The clinical phenotyping and the recruitment of relevant patients is a key prerequisite in order to identify genetic variations. This step consists in the identification of familial forms of lA rigorously phenotyped over several generations. The GAIA project has initially permitted the recruitment of 4 large families originating from the region of Nantes and Vendée. These families were genetically informative and an autosomal dominant transmission was suggested. High-throughput exome sequencing revealed a mutation shared by all members with lA in one of these families. This mutation is located in a gene encoding for a circulating protein related to angiogenesis (ANGPTL6). The serum level of ANGPTL6 could appear as a biomarker of lA. The initial study is now deployed toward a nationwide biocoliection; The ICAN project, in order to identify biological signaling pathways of interest, thus making it possible to better understand pathophysiology of lA. We finally aim to propose a personalized management of lA.