Rôle du stress du réticulum endoplasmique dans les altérations de la barrière épithéliale colique induites par un retard de croissance intra-utérin chez le rat

par Axel Désir-Vigné

Thèse de doctorat en Physiologie, biologie des organismes, populations, intéractions

Sous la direction de Jean-Pierre Segain.

Soutenue le 10-07-2017

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .

Le président du jury était Khadija Ouguerram.

Les rapporteurs étaient François Blachier, Hervé Blottière.

mots clés

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• Origines développementales de la santé et des maladies
• Retard de croissance intra-utérin
• Maladies du côlon

Résumé

Selon la théorie des origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD), une perturbation de l’environnement nutritionnel pendant des périodes critiques de développement peut altérer le fonctionnement de différents organes et conditionner la survenue de pathologies chroniques à l’âge adulte. Les mécanismes moléculaires impliqueraient des régulations épigénétiques de l'expression de gènes jouant un rôle clé dans la plasticité tissulaire. Dans le cas du retard de croissance intra-utérin (RCIU), une réduction des apports nutritionnels placentaires augmente le risque de développer des maladies métaboliques à l’âge adulte, mais également des pathologies digestives. L’objectif de cette thèse était de déterminer l’impact d’un RCIU, obtenu par une dénutrition protéique de rates gestantes, sur la barrière épithéliale colique (BEC). Nous montrons qu’un RCIU induit, à l’âge adulte, une diminution de l’utilisation du butyrate et des altérations de la BEC (augmentation de la perméabilité, diminution de la prolifération cellulaire et du nombre de cellules à mucus) associée à une augmentation des activités histone desacetylases (HDAC) et une perte d’acétylation des histones. Les rats nés avec un RCIU ont une susceptibilité accrue à la colite et à la carcinogénèse. Nous démontrons qu’un stress du réticulum endoplasmique (RE) dans la BEC contribue aux anomalies épigénétiques. Enfin, nous proposons qu’un traitement périnatal par une combinaison de phénylbutyrate et de glutamine, visant à réduire le stress du RE, puisse améliorer les altérations de la BEC chez des individus nés avec un RCIU.

Titre traduit

Role of the endoplasmic reticulum stress in the alterations of the epithelial colonic barrier induced by intrauterine growth retardation in rats

Résumé

According to the theory of the developmental origins of health and diseases (DOHaD), a poor nutritional environment during critical periods of development can alter the function of different organs favoring the occurrence of chronic pathologies in adulthood. Molecular mechanisms could involve epigenetic regulation of the expression of genes playing a key role in tissue plasticity. In the case of intrauterine growth retardation (IUGR), a reduction in placental nutrient intake increases the risk of developing metabolic diseases in adulthood, including digestive pathologies. The objective of this thesis was to determine the impact of an IUGR, obtained by protein undernutrition of pregnant rats, on the colonic epithelial barrier (CEB). We show that IUGR induces in adulthood, a decrease in butyrate utilization and BEC alterations (increased permeability, decreased cell proliferation and of Goblet cell number) associated with an increased histone deacetylase (HDAC) activity and a loss of histone acetylation. Rats born with IUGR have an increased susceptibility to experimental colitis and carcinogenesis. Interestingly, we demonstrate the presence of an endoplasmic reticulum (ER) stress in CEB that contributes to these epigenetic abnormalities. Finally, we propose that perinatal treatment with a combination of phenylbutyrate and glutamine in order to reduce ER stress could improve CEB alterations in individuals born with IUGR.