Ciblage du récepteur de la transferrine de type 1 (TfR1) et du métabolisme du Fer dans le cancer du pancréas
Auteur / Autrice : | Rana Melhem |
Direction : | Marie-Alix Poul |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 10/07/2017 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : André Pèlegrin |
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Alix Poul, André Pèlegrin, Carole Peyssonnaux, Valérie Gouilleux-Gruart, Nicolas Jonckheere, Jérôme Moreaux | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Carole Peyssonnaux, Valérie Gouilleux-Gruart |
Mots clés
Résumé
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une maladie agressive à pronostic sombre et à forte mortalité. Il est donc crucial de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux traitements. Une option intéressante pourrait être le ciblage du métabolisme du Fer. En effet, la transformation cellulaire s'accompagne généralement d'un accroissement des besoins en fer et de l'augmentation du récepteur de la transferrine de type 1, TfR1, le récepteur majeur impliqué dans l'approvisionnement des cellules en Fer par l'internalisation de la transferrine plasmatique chargée en fer. Nous avons utilisé un anticorps monoclonal humain IgG1 anti-TfR1 (H7) pour cibler le TfR1 dans le PDAC. Le traitement in vitro de 3 lignées de PDAC, établies à partir de tumeurs primaires de patients (BxPC3 et HPAC) ou d'une métastase hépatique (CFPAC) par H7 inhibe la viabilité cellulaire en réduisant la prolifération et induisant l'apoptose. H7 bloque efficacement l'internalisation de la transferrine chargée en Fer avec pour conséquence une baisse du Fer libre intracellulaire, une augmentation du TfR1 et une diminution de la ferritine, protéine de stockage du fer. Le traitement par H7 induit également l'expression du suppresseur de tumeur NDRG1 (N-myc downstream regulated gene 1), une cible prometteuse dans le cancer du pancréas, et la formation de sphères par la lignée HPAC in vitro, montrant que la déprivation en fer inhibe aussi les cellules initiatrices de tumeur dans ce modèle. Enfin, H7 recrute les cellules Natural Killer in vitro et induit efficacement l’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps). In vivo, dans 2 modèles de PDAC chez la souris (greffe de la lignée BxPC3 ou d’une tumeur dérivée d’un patient (PDX)), H7 diminue la croissance tumorale et augmente l'activité anti-tumorale du traitement chimiothérapeutique standard (gemcitabine). Ces résultats suggèrent que le ciblage du TfR1 par l'anticorps H7, seul ou en combinaison avec le traitement chimiothérapeutique standard est une stratégie prometteuse pour le traitement du PDAC.