Identification d'un nouveau bloqueur peptidique spécifique du canal sodique Nav1.7 avec des propriétés analgésiques

Identification of a novel peptidic specific blocker of Nav1.7 sodium channel subtype with analgesic properties

• Auteur / Autrice : Pierre Lesport
• Direction : Emmanuel Bourinet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 07/04/2017
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier) - Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Michel Desarménien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Bourinet, Michel Desarménien, Michel De Waard, Denis Ardid, Emmanuel Deval, Frédérique Scamps
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel De Waard, Denis Ardid

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxines

Canaux sodiques

Nerfs périphériques

Canaux calciques

Mots clés libres

Canaux calciques

Système nerveux périphérique

Douleur

Canaux sodiques

Toxines

Calcium channels

Peripheral nervous system

Pain

Sodium channels

Toxins

Résumé

Les canaux calciques de type T Cav3.2 sont des régulateurs clés des fonctions sensorielles, et de fait sont également des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux composés analgésiques pour le traitement et le management de la douleur. Malgré de récentes avancées dans l’identification de petites molécules organiques ciblant la famille des canaux Cav3.x/Type T, il reste encore à identifier un inhibiteur spécifique de Cav3.2. Le venin d’araignées contient une large diversité de neurotoxines incluant des modificateurs de gating des canaux calciques. En utilisant des canaux calciques recombinants, nous avons procédé à un criblage d’une bibliothèque de venins et avons identifié un nouveau peptide de 28 acides aminés (Psp3Tx1). La forme synthétique de ce peptide a été utilisé pour déterminer son profil de selectivité sur un panel de membres proches de la famille des canaux calciques (Cav) et sodiques (Nav) dépendants du voltage. Le peptide est sélectif pour le canal Nav1.7 (une cible largement validée dans le contexte des pathologies de la douleur) avec un effet complémentaire sur Cav3.2 à de fortes doses. In vivo chez la souris, le peptide possède des propriétés analgésiques avec des effets anti-hyperalgésiques et anti-allodyniques dans un contexte de douleur neuropathique. Ce peptide possède également un pouvoir analgésique dans un contexte de douleur spontanée induit par un agoniste des canaux Nav1.7. Les résultats présentés dans cette thèse sont encourageants pour la mise en place d’un projet amenant Psp3Tx1 au niveau clinique.

The T-type calcium channel Cav3.2 emerges as a key regulator of sensory functions, and therefore is an interesting drug target to develop innovative analgesic compounds for improved chronic pain management. Despite recent advances in the identification of small organic molecules targeting the Cav3.x/T-type calcium channel family, to date specific Cav3.2 inhibitors remains to be identified. Spider venoms proved to contain a large diversity of neurotoxins including gating modifiers of calcium channels. Using recombinant Cav3.2 channels, we performed a screening of a Tarantula venom library and identified a new 28 amino acid peptide (Psp3Tx1). The synthetic form of the peptide was used to determine its selectivity profile over a panel of closely related members of the voltage gated calcium (Cav) and sodium (Nav) channels. The peptide proved to be selective for the Nav1.7 channel (largely validated target in the context of pain pathologies) with an additional effect on Cav3.2 at more elevated doses. In vivo in mice, the peptide demonstrated to be an efficient analgesic molecule with anti hyperalgesic and antiallodynic properties in the context of neuropathic pain. This peptide also possess analgesic properties in a context of spontaneous pain induced by a Nav1.7 agonist. The results presented in this thesis are encouraging for the setup of a project taking Psp3Tx1 into clinical tests.