La souris humanisée : modèle d'étude in vivo du processus leucémogène induit par HTLV-1
Auteur / Autrice : | Eléonore Pérès |
Direction : | Madeleine Duc Dodon |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la Vie |
Date : | Soutenance le 29/09/2017 |
Etablissement(s) : | Lyon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...) |
Laboratoire : Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. Lyon (1987-….) | |
Jury : | Président / Présidente : Pierre-Emmanuel Ceccaldi |
Examinateurs / Examinatrices : Madeleine Duc Dodon, Pierre-Emmanuel Ceccaldi, Jean-Michel Mesnard, Nicolas Legrand, Franck Mortreux, Anne Van den Broeke | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Michel Mesnard, Nicolas Legrand |
Mots clés
Résumé
La leucémie T de l’adulte (ATL), caractérisée par une prolifération dérégulée de lymphocytesT CD4+ activés, se développe chez des individus infectés par le virus T-lymphotropehumain (HTLV-1). Une période asymptomatique de plusieurs décennies sépare l’infection del’apparition des symptômes cliniques de l’ATL, rendant complexe la compréhension des étapesinitiales de la leucémogenèse. Le modèle de la souris humanisée dans laquelle est reconstituéun système hémato-lymphoïde humain est pertinent pour étudier ces étapes, depuis l’infectionpar HTLV-1 jusqu’à l’apparition de la lymphoprolifération. Grâce à ce modèle, mes travaux dethèse ont aidé à mieux comprendre deux mécanismes importants. D’abord, le rôle du chimiotactisme dans le contact cellule infectée-cellule non infectée in vivo. En inhibant la sécrétion de leukotriène B4, un chimioattractant, dans des souris humanisées et infectées, la charge proviraleest plus faible que celle des souris témoins et la prolifération des CD4+ activés est égalementréduite, soulignant le rôle du leukotriène B4 dans la primo-infection. Ensuite, j’ai étudié l’implicationdes protéines PDZ dans le processus leucémogène in vivo. En effet, certaines de cesprotéines, dont Scribble, interagissent avec le PBM (PDZ-domain Binding Motif) de la protéinevirale Tax. Des souris humanisées ont été infectées avec un provirus soit sauvage soit muté auniveau du PBM et j’ai montré, dès 5 semaines après infection, que l’interaction de ce domaineavec des protéines PDZ augmente la prolifération des CD4+ activés et perturbe l’expression degènes impliqués dans la prolifération, l’organisation du cytosquelette et des voies de l’apoptose.Ces résultats attestent du rôle du PBM de Tax dans le soutien de la lymphoprolifération in vivo.