La narcolepsie de type 1 : une pathologie du sommeil paradoxal ?

Narcolepsy type 1 : a paradoxical sleep disease ?

• Auteur / Autrice : Alexis Roman
• Direction : Christelle Peyron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 15/12/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (Bron ; Saint-Priest-en-Jarez ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : A. Karyn Julliard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karim Benchenane, Markus Schmidt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Dauvilliers, Véronique Fabre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypocrétines

Sommeil paradoxal

Cataplexie

Narcolepsie

Mots clés libres

Narcolepsie

Cataplexie

Maladie rare

Éveil

Sommeil paradoxal

Orexine

Souris

Homéostasie

Narcolepsy

Cataplexy

Rare disease

Wakefulness

Paradoxical sleep

Orexin

Mice

Homeostasis

Résumé

La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie neurologique rare caractérisée par une hypersomnolence diurne et des cataplexies - pertes de tonus musculaire pendant l'éveil provoqué par une émotion forte. Chez l'homme, la NT1 est due à la mort spécifique et postnatale des neurones à orexine (Orex) promoteurs de l'éveil, et est considérée comme une pathologie de l'éveil. Toutefois, les observations cliniques suggèrent une dérégulation du sommeil paradoxal (SP) dans cette pathologie. Les patients NT1 ont une latence d'apparition du SP très courte et de fréquents endormissements en SP. De plus, la similitude entre l'atonie musculaire de la cataplexie et celle caractéristique du SP nous mène à penser que la narcolepsie serait également une pathologie du SP. Cette hypothèse a été testée à travers deux études menées sur un modèle murin de narcolepsie : la souris Orex-KO. Dans une 1ère étude nous avons objectivé que malgré une régulation homéostasique du SP intacte, la souris Orex-KO a une propension élevée à faire du SP pendant la phase active. Nous avons alors suggéré un nouveau rôle pour le neuropeptide Orex, celui d'inhibition du SP. Puis, nous avons cherché à déterminer si le réseau neuronal de l'atonie musculaire du SP était recruté pendant les cataplexies. Nos données suggèrent que contrairement à l'hypothèse généralement admise, les neurones glutamatergiques du noyau sublatérodorsal (SLD) ne sont pas suffisants à la mise place des cataplexies et ne seraient que partiellement impliqués dans ce symptôme. Ce travail de thèse a permis de mieux comprendre le rôle des Orex dans la NT1, et d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes neurobiologiques de la cataplexie

Narcolepsy type 1 (NT1) is a rare neurological disease characterized by an excessive daytime sleepiness and episodes of cataplexy – a sudden loss of muscular tone triggered by strong emotions during wakefulness. In humans, NT1 is due to the specific and postnatal loss of orexin (Orex) neurons involved in wake promotion. It led to describe NT1 as a wake disease. However, clinical observations have suggested a disrupted regulation of paradoxical (or REM) sleep in narcolepsy. Indeed, NT1 patients have shorter latency to enter REM sleep and frequent sleep onset in REM sleep. More, muscular atonia observed in cataplexy is one of the main feature of REM sleep. Together, those data led to the hypothesis that narcolepsy would be also a REM sleep disease. We’ve investigated this hypothesis in two different studies performed on a recognize model of murine narcolepsy: the Orex-KO mouse. In a 1st study, we found that despite an intact REM sleep homeostasic regulation, Orex-KO mice had an increased REM sleep propensity during active phase. We’ve suggested a new role of REM sleep inhibition for the neuropeptide Orex. Then, we aimed to determine whether REM sleep atonia and cataplexy shared the same neuronal network. In contrast to the currently admitted hypothesis, we demonstrate that glutamatergic neurons of the sublaterodorsal nucleus (SLD) are not sufficient to generate cataplexy, and are only partially involved in this symptom. Taken together, data harvested during this thesis help us to better understand the role of Orex in NT1 and to improve our knowledge about the neurobiological mechanisms of cataplexy