Biomarqueurs du risque cardio-métabolique dans les pathologies respiratoires chroniques : impact de la prise en charge

Biomarkers of the cardio-metabolic risk in chronic respiratory diseases : impact of care

• Auteur / Autrice : Ingrid Jullian-Desayes
• Direction : Marie Joyeux-Faure, Jean-Louis Pépin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie-Physiopathogies-Pharmacologie
• Date : Soutenance le 24/04/2017
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypoxie : physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire (Grenoble) - Laboratoire Hypoxie-Physiopathologie des systèmes respiratoires / Laboratoire HP2
• Jury : Président / Présidente : Jean-Paul Janssens
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Christian Borel, Pierrick Bedouch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Paul Janssens, Frédéric Gagnadoux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Obésité

Ventilation en pression positive continue

Broncho-pneumopathie chronique obstructive

Inflammation

Marqueurs biologiques

Syndromes des apnées du sommeil

Mots clés libres

Syndrome d’apnées obstructives du sommeil

Biomarqueurs cardiometaboliques

Pression positive continue

Biomarqueurs inflammatoires

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Syndrome d'obésité hypoventilation (SOH)

Obstructive sleep apnea syndrome

Cardio-Metabolic biomarkers

Continuous positive airway pressure

Inflammatory biomarkers

Chronic obstructive pulmonary disease

Obesity hypoventiilation syndrome

Résumé

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à de nombreuses co-morbidités métaboliques et cardiovasculaires. L’hypoxie intermittente chronique, une des composantes du SAOS, induit des mécanismes intermédiaires délétères tels que stress oxydatif, inflammation, insulino-résistance ou encore dyslipidémie, à l’origine de ces comorbidités. Ces mécanismes intermédiaires sont également communs à d’autres pathologies respiratoires chroniques telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le syndrome d’obésité hypoventilation (SOH). L’hypoxie intermittente et les mécanismes intermédiaires associés sont aussi à l’origine de l’existence et de la progression de la stéatopathie métabolique (« non alcoholic fatty liver disease »). Ce lien entre pathologies respiratoires chroniques et atteinte hépatique est un mécanisme essentiel mais plus récemment étudié des co-morbidités dans le SAOS et la BPCO. Différents biomarqueurs cardiométaboliques ont donc été étudiés dans ces pathologies respiratoires chroniques à la fois pour caractériser les co-morbidités et l’atteinte systémique et pour apprécier l’impact de différentes thérapeutiques. La première partie de cette thèse sera consacrée à une revue systématique des différents biomarqueurs cardio-métaboliques liés à chacune de ces 3 pathologies respiratoires chroniques : SAOS, BPCO et SOH. Le traitement du SAOS par pression positive continue (PPC) a un effet bénéfique sur les symptômes fonctionnels liés à cette pathologie. Cependant, l’impact de la PPC sur d’autres conséquences cardio-métaboliques délétères du SAOS reste encore à démontrer par des essais randomisés contrôlés, notamment sur l’atteinte hépatique.Dans la seconde partie de cette thèse, nous détaillerons l’impact de la PPC sur les différents marqueurs cardiométaboliques du SAOS à l’aide d’une revue systématique puis d’une étude randomisée contrôlée sur l’impact de la PPC sur les marqueurs d’atteinte hépatique.Par ailleurs, les patients atteints de SAOS, BPCO ou SOH reçoivent du fait de leur polypathologie (multimorbidité) des traitements médicamenteux multiples qui visent à contrôler au mieux les co-morbidités. Il est donc primordial de considérer la prise en charge globale de ces patients du point de vue de leurs traitements instrumentaux (PPC et ventilation non invasive) mais aussi en considérant l’impact des traitements médicamenteux associés. En effet, les traitements médicamenteux peuvent interférer avec la sévérité de la pathologie elle-même et impacter les biomarqueurs liés aux comorbidités associées. La troisième partie de cette thèse sera consacrée à l’étude d’un antihypertenseur chez le patient SAOS et envisagera l’influence des médicaments sur la pertinence de l’usage des bicarbonates comme marqueurs diagnostiques du SOH. En conclusion, nous insisterons sur la nécessité d’une prise en charge intégrée multi systémique et d’une prise en charge personnalisée de ces patients.

Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with related metabolic and cardiovascular comorbidities. Chronic intermittent hypoxia the hallmark of OSA induces deleterious intermediary mechanisms such as oxidative stress, systemic inflammation, insulin resistance and dyslipidemia. Cardiovascular and metabolic comorbidities are also key features of other chronic respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and obesity hypoventilation syndrome (OHS). Chronic hypoxia and deleterious intermediary mechanisms also trigger occurrence and progression of non alcoholic fatty liver disease. This link between chronic respiratory diseases and liver injury is observed through modifications of specific liver biomarkers in OSA and COPD. A variety of cardiometabolic biomarkers have been studied for stratification of cardio-metabolic risk and assessing treatment impact in chronic respiratory diseases. The first part of this PhD thesis is a systematic review of cardio-metabolic biomarkers in 3 respiratory diseases: OSA, COPD and OHS.Continuous positive airway pressure (CPAP) the first line therapy for OSA improves symptoms and quality of life. However, CPAP effects on cardio-metabolic consequences remains still debated. In the second part of the PhD thesis, we will address CPAP impact on different cardiometabolic biomarkers and more specifically in markers of liver injury by reporting original results of a randomized controlled trial (RCT).Polypharmacy is usual in patients with OSA, COPD or OHS. Beyond CPAP or non invasive ventilation treatment, it is essential address the contribution of associated medications. Indeed, pharmacological treatments can interfere with the severity of the disease and control of associated comorbidities. The third part of the thesis will present a RCT evaluating Bosentan in hypertensive OSA patients and will present how medications for comorbidities decrease bicarbonate diagnosis value for OHS.We will conclude by underlining the crucial importance of personalized medicine and integrated care in chronic respiratory diseases.