Etude des effets de la metformine et de l’implication de la voie de signalisation mTOR au cours de l’infection par Helicobacter pylori et de la carcinogenèse gastrique

Study of metformin effects and involvement of the mTOR signaling pathway in Helicobacter pylori infection and gastric carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Sarah Courtois
• Direction : Emilie Bessede
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 12/12/2017
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BordeAux Research In Translational Oncology (2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Dabernat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Dabernat, Julie Pannequin, Eliette Touati, Alexander Link, Philippe Lehours
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Pannequin, Eliette Touati

Mots clés

Mots clés contrôlés

Helicobacter pylori

Metformine

Muqueuse de l'estomac

Adénocarcinome

Mots clés libres

Adénocarcinome gastrique

Cellules souches cancéreuses

PDX

Tumorsphères

CD44

Xénogreffe

Propriété antibactérienne

Gastric adenocarcinoma

Cancer stem cells

PDX

Tumorspheres

CD44

Xenograft

Antimicrobial property INSERM

Résumé

L’infection chronique par Helicobacter pylori touche plus de la moitié de la population mondiale et est la principale cause connue de l’adénocarcinome gastrique. La metformine, un antidiabétique oral, est de plus en plus étudiée pour ses propriétés antitumorales dans de nombreux types de cancers. Cependant, ses effets potentiels ont très peu été étudiés dans le cancer gastrique. Des expériences réalisées sur des lignées cellulaires cancéreuses gastriques et des tumeurs de patients amplifiées par xénogreffe chez la souris (PDX), ont permis de confirmer les propriétés antitumorales de la metformine. La metformine, en traitement préventif et curatif, diminue la capacité de formation des tumorsphères, l’expression des marqueurs de CSC gastriques, et la capacité d’auto-renouvellement propre aux CSC. Dans un second temps, nous avons montré que la metformine est capable d’inhiber la croissance bactérienne de H. pylori invitro et in vivo. Enfin, les effets de l’infection par H. pylori ont été étudiés sur la voie de signalisation mTOR par la réalisation d’une analyse transcriptomique et de western-blots sur des lignées cellulaires gastriques. Ceci a permis de démontrer que H. pylori inhibe le complexe mTORC1.Pour conclure, ce travail de thèse a permis i) de démontrer la capacité de la metformine à cibler les CSC gastriques, ii) de découvrir une nouvelle propriété antibactérienne de la metformine vis-à-vis de H. pylori, iii) de démontrer que H. pylori inhibe la voie de signalisation mTOR.

Chronic infection with Helicobacter pylori affects more than half of the world's population and is the main known cause of gastric adenocarcinoma. Metformin is an oral antidiabetic drug used to treat type 2 diabetes patients, and is being increasingly studied for its antitumoral properties in several cancer types. However, its potential effects in gastric cancer have not been thoroughly studied. Experiments performed on gastric cancer cell lines and patient-derived gastric carcinoma xenografts (PDX), have confirmed the antitumoral properties of metformin. Metformin, in preventive and curative treatment, decreases the tumorsphere formation, the expression of gastric CSC markers and the self-renewal capacity of CSC. In a second time, we have shown that metformin is able to inhibit the bacterial growth of H. pylori in vitro and in vivo. Finally, the effects of the H. pylori infection have been studied on the mTOR signaling pathway using a transcriptomic analysis and western blots, performed on gastric cancer cell lines. These show the ability of H. pylori to inhibit mTORC1.To conclude, this thesis work allowed i) to demonstrate the ability of metformin to target gastric CSCs, ii) to discover a new antimicrobial property of metformin against H. pylori, iii) to demonstrate that H. pylori inhibits the mTOR signaling pathway.