Auteur / Autrice : | Pierre-Yves Dumas |
Direction : | Jean-Max Pasquet |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie cellulaire et physiopathologie |
Date : | Soutenance le 10/10/2017 |
Etablissement(s) : | Bordeaux |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biothérapie des maladies génétiques inflammatoires et cancers (Bordeaux ; 2011-2021) |
Jury : | Président / Présidente : Noël Milpied |
Examinateurs / Examinatrices : Christian Récher, Arnaud Pigneux | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Meggetto-Pradelle, Éric Solary |
Mots clés
Résumé
La duplication interne en tandem au sein du gène du Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) est l’une des mutations les plus fréquemment observées dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). Elle est corrélée à un mauvais pronostic. Des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-FLT3 (FLT3-ITK) sont en cours de développement mais les premiers essais cliniques ont été décevants. Les rémissions sont de courte durée, et si une clairance leucémique sanguine est observée, la LAM persiste au sein de la moelle osseuse. Dans ce travail, nous avons démontré que les cytokines activatrices de STAT5, telles que l’interleukine-3 et la thrombopoïétine, et les basses pressions en oxygène, telles que celles observées au sein de la niche hématopoïétique augmentent l’expression et l’activité du récepteur tyrosine kinase AXL qui protège les cellules de LAM FLT3-ITD de l’apoptose induite par le FLT3-ITK quizartinib (AC220). Nous avons démontré dans un modèle murin que les cellules de LAM FLT3-ITD « knock-down » pour AXL sont plus sensibles au quizartinib, et que cette différence se révèle spécifiquement dans un modèle de prise de greffe hématopoïétique. La combinaison de stratégies inhibitrices du FLT3-ITD et d’AXL permettra d’améliorer l’efficacité des FLT3-ITK en atteignant la fraction de cellules responsable des rechutes, nichée dans son microenvironnement. A l’issue, nous avons démontré que le gilteritinib (ASP2215), double FLT3/AXL-ITK est plus efficace que le quizartinib pour atteindre ces cellules leucémiques médullaires. Enfin, nous avons démontré que la combinaison d’un anticorps monoclonal anti-AXL avec un FLT3-ITK ou de la cytarabine était une stratégie thérapeutique prometteuse dans les LAM FLT3-ITD ou sauvage.