Pourquoi la thérapie HAART remanie-t-elle les différents sites du tissu adipeux de manière hétérogène ? : importance de l’origine des dépôts, modélisation et mécanismes moléculaires

Study of the heterogeneous effects of the HAART therapy on the adipose tissue : importance of the depots origins, modelling and molecular mechanism

• Auteur / Autrice : Christophe Ravaud
• Direction : Christian Dani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 30/03/2017
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose - Institut de Biologie Valrose
• Jury : Président / Présidente : Patrick Collombat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christian Dani, Patrick Collombat, Jean-Philippe Bastard, Hélène Boeuf, Louis Casteilla, Annie Ladoux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Philippe Bastard, Hélène Boeuf

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiprotéases du VIH

Tissu adipeux

Cellules souches

Mots clés libres

Celluches souches

Tissu adipeux

Auto-renouvellement

Progéniteur adipeux

Différenciation adipocytaire

UCP1

VIH et inhibiteurs de protéases

Stem cells

Adipose tissue

Self-renewal

Adipose progenitor

Adipose differentiation

UCP1

HIV and protease inhibitors

Résumé

Le tissu adipeux (TA) est réparti dans tout le corps en différents dépôts. Il existe deux types distincts aux fonctions biens spécifiques : le tissu adipeux blanc sert de réservoir énergétique et stocke les lipides et le tissu adipeux brun permet la thermogénèse. Par ses fonctionnalités et son pouvoir endocrine, le TA assure le maintien de l’homéostasie énergétique. De graves désordres métaboliques résultent d’une surabondance retrouvée au cours de l’obésité ou lors d’un remodelage dans les lipodystrophies. Certaines ont une origine génétique, d’autres sont induites par des médicaments comme les inhibiteurs de la protéase (IP) du VIH administrés dans la thérapie antirétrovirale. Le pool de progéniteur adipeux (PA) présent dans chaque dépôt est essentiel au maintien de ce tissu car il permet de renouveler le stock d’adipocytes. Nous avons caractérisé et identifié de nouveaux gènes impliqués dans la boucle autocrine/paracrine de l’activineA qui est responsable de l’auto-renouvellement du pool de PA dont IER3. Son expression augmente chez les patients obèses et diminue sous traitement par les IP. La modélisation des différents dépôts montre que les IP inhibent préférentiellement l’auto-renouvellement ou la différenciation adipocytaire des PA en fonction de leur localisation. Les lipodystrophies induites par la thérapie antirétrovirale auraient des causes multifactorielles. Enfin, nos résultats révèlent que les IP diminuent drastiquement et sélectivement la production d’adipocytes bruns. Ces effets doivent être considérés dans un contexte de développement inopportun du tissu adipeux brun afin de corriger des désordres métaboliques associés à certaines pathologies.

The adipose tissue (AT) is distributed throughout the body in different depots. There are two distinct types with specific functions: the white adipose tissue is used as an energetic reservoir and stores the lipids whereas the brown adipose tissue allows the thermogenesis. By its functionalities and its endocrinal capacity, the AT ensures the energetic homeostasis maintenance. Severe metabolic disorders result from an excess found during obesity or a remodelling in the lipodystrophies. Some of them have a genetic origin, the others are induced by drugs such as the HIV-protease inhibitors (PI) administered in the antiretroviral therapy against HIV. The adipose progenitor (AP) pool present in each depot is necessary for the maintenance of this tissue because it allows to renew the adipocyte stock. We characterized and identified new genes involved in the autocrine/paracrine Activin A loop which is responsible for AP pool self-renewal of whom is IER3. Its expression increases in obese patients and decreases under PI treatment. The modelling of the different depots shows that PI inhibit preferentially PA self-renewal or adipose differentiation depending on their localisation. Thus, lipodystrophies induced by antiretroviral therapy would have multifactorial causes. Finally, our results reveal PI dramatically and selectively reduce the brown adipocyte production. These effects should be considered in the context of inappropriate brown adipose tissue development in order to correct metabolic disorders associated to some pathologies.