Efficacité antivirale des différents types d'interférons sur la multiplication du virus BK

par Élodie Martin

Thèse de doctorat en Biologie Santé. Virologie

Sous la direction de Gilles Duverlie et de Catherine François.

Soutenue le 03-10-2017

à Amiens , dans le cadre de École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens) , en partenariat avec Unité de Virologie Clinique et Fondamentale (Amiens) (laboratoire) .

Le président du jury était Sandrine Laluc Castelain.

Le jury était composé de Gilles Duverlie, Catherine François, Antoine Touzé, Samira Fafi-Kremer, Jérôme Le Goff.

Les rapporteurs étaient Antoine Touzé, Samira Fafi-Kremer.


  • Résumé

    Le polyomavirus humain BK (virus BK) établit une infection persistante asymptomatique dans les voies rénales de 80% de la population humaine. Chez les patients transplantés, la réactivation du virus BK est à l'origine de néphropathies et de cystites hémorragiques. L'augmentation des pathologies associées au virus BK en même temps que l'utilisation de traitements immunosuppresseurs de plus en plus puissants souligne un lien étroit entre la réponse immunitaire de l'hôte et la réactivation virale. Cependant la réponse immune à l'infection par le virus BK, en particulier le rôle des cytokines antivirales dans le contrôle de l'infection est peu documentée. Ici, nous avons étudié l'efficacité antivirale des interférons (IFN) sur la multiplication du virus BK. Nous avons testé les IFN-alpha, lambda et gamma sur la souche Dunlop du virus BK dans les cellules Véro et MRC 5. L'IFN-gamma inhibe de façon dose-dépendante la transcription virale de la région précoce et de la région tardive ainsi que l'expression de la protéine virale VP1. Un moindre effet antiviral a été observé avec l'IFN-alpha et l'IFN lambda. Ces résultats sont associés à une phosphorylation prolongée de STAT 1 avec l'IFN-gamma, non retrouvée avec l'IFN-alpha et lambda. La différence d'efficacité entre ces trois types d'IFN suggère que certaines protéines induites seulement par l'IFN-gamma ont un effet antiviral dans l'infection par le virus BK. L'analyse transcriptionnelle révèle neuf protéines qui pourraient être impliquées dans cet effet antiviral spécifique. Parmi elles, nous avons étudié l'effet antiviral de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et les protéines de liaison au guanylate (GBP ou guanylate binding protéines), GBP1 et GBP2, sur le virus BK. Nos résultats montrent que GBP1 et GBP2 mais pas IDO contribuent à l'activité antivirale de l'IFN-gamma sur le virus BK. Trouver le mécanisme d'action de ces protéines antivirales induites par l'IFN pourrait nous aider à développer une stratégie thérapeutique


  • Résumé

    The human polyomavirus BK (BK virus) establishes an asymptomatic persistent infection in the urinary tract of 80% of the human population. In transplant recipients, reactivation of the BK virus infection is the cause of nephropathy and hemorrhagic cystitis. Diseases associated with BK virus infections are increasing at the same time as potent immunosuppressive therapies are developing. This highlights the importance of components of the immune system in controlling viral reactivation. However, the immune response to the BK virus, particularly the role of antiviral cytokines in infection control, is poorly documented. Here, we investigated the antiviral efficacy of interferons (IFN) on the BK virus multiplication. We tested IFN-alpha, lambda and gamma on the Dunlop strain of BK virus in Vero cells and MRC 5 cells. Treatment with IFN-gamma inhibited the expression of the viral protein VP1 in a dose dependent manner and decreased the expression of the early and late viral transcripts. A weaker antiviral effect was observed with IFN-alpha and IFN-lambda. These results are associated with a prolonged STAT1 phosphorylation with IFN-gamma but not with IFN-alpha and lambda. The difference of efficacy between these three types of interferon suggests that some interferon induced proteins only produced by IFN-gamma had an antiviral effect on BK virus infection. Transcriptomic analysis reveals that nine proteins could be involved in this specific antiviral effect. Among them, we selected and investigated the antiviral effect of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and guanylate binding protein 1 and 2 (GBP1 and GBP2) on the BK virus. Our results suggest that GBP1 and GBP2 but not IDO contribute to the antiviral activity of IFN-gamma on the BK virus. Finding the action mechanism of these IFN gamma induced antiviral proteins could help to develop a therapeutic strategy

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