Thèse soutenue

Implication du récepteur de l'inositol 1,4,5-trisphosphate de type 3 (IP3R3) dans les processus migratoires des cellules cancéreuses mammaires humaines
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Auteur / Autrice : Alexia Vautrin-Glabik
Direction : Halima Ouadid-AhidouchLise Rodat-Despoix
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé. Physiopathologie humaine
Date : Soutenance le 12/12/2017
Etablissement(s) : Amiens
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiologie cellulaire et moléculaire (Amiens)
Jury : Président / Présidente : Philippe Gailly
Examinateurs / Examinatrices : Halima Ouadid-Ahidouch, Lise Rodat-Despoix, Hamid Morjani, Fabien Van Coppenolle, Martine Duterque-Coquillaud
Rapporteurs / Rapporteuses : Hamid Morjani, Fabien Van Coppenolle

Mots clés

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Résumé

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Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent et le plus létal chez la femme dans le monde. Malgré l'amélioration du dépistage dans les phases précoces du développement tumoral, il demeure difficile de traiter les phases tardives lorsque les processus métastatiques sont engagés. Le développement métastatique dépend notamment de l'acquisition de capacités migratoires par les cellules épithéliales impliquant un remodelage du cytosquelette, hautement dépendant de la concentration calcique intracellulaire. Alors que les travaux se sont intéressés à l'implication des canaux ioniques membranaires dans les processus de migration, le rôle des récepteurs à l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP₃Rs) reste peu étudié et donc méconnu. Dans un premier temps nous avons montré une augmentation du niveau d'expression d'IP₃R3 avec le niveau du potentiel migratoire de trois lignées cancéreuses mammaires humaines : MCF-7 (les moins migrantes), MDA-MB-231 et MDA-MB-435s (les plus migrantes). D'autre part, nous montrons que la modulation de l'expression d'IP₃R3 module leurs capacités migratoires: elles sont diminuées par l'inhibition d'IP₃R3, alors qu'elles sont augmentées par la surexpression d'IP₃R3 dans les cellules mammaires peu migrantes. De plus, l'inhibition d'IP₃R3 révèle un signal calcique oscillant, alors que sa surexpression induit un signal calcique maintenu dans ces cellules. Dans un second temps, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre le niveau d'expression d'IP₃R3 et la morphologie arrondie de ces trois lignées cellulaires. En effet, plus la morphologie cellulaire est arrondie, plus l'expression d'IP₃R3 est importante. Par ailleurs, l'inhibition d'IP₃R3 induit un arrondissement des cellules migrantes et une diminution des protrusions membranaires accompagnés d’une diminution de leur adhésion. Ces résultats suggèrent fortement l'implication d'IP₃R3 dans la modulation des acteurs du cytosquelette. En effet, l'inhibition d'IP₃R3 induit une diminution de l'expression de l'ARHGAP18, de l'activité de RhoA et de l'expression de Cdc42. Ces Rho GTPases permettent à leur tour une diminution de la phosphorylation de FAK_⁸⁶¹ et la réorganisation du cytosquelette d'actine et de profiline. Enfin, dans un modèle migratoire, le profil oscillant s'établit dès réalisation d'une blessure et prédomine 3 h après dans les cellules du front de migration alors qu'il se met en place dans les cellules à l'arrière uniquement après 3 h. L'intervalle spatio-temporel de ce signal calcique oscillant reflète une dynamique calcique intracellulaire nécessaire aux processus migratoires et au remodelage du cytosquelette des cellules du cancer du sein. En conclusion, nos résultats révèlent un rôle clé de l'IP₃R3 dans les processus migratoires et dans le remodelage du cytosquelette de profilactine via la voie ARHGAP18/ RhoA/ FAK associé à une modulation du profil calcique intracellulaire