Modulation et ciblage du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) dans le carcinome à cellules rénales post-transplantation

Modulation and targeting of the vascular endothelial growth factor (VEGF) in post-transplant renal cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Sandra Bodeau
• Direction : Gabriel Choukroun
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-santé. Physiopathologie Humaine - Approches pharmacologiques des cancers
• Date : Soutenance le 13/06/2017
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes physiopathologiques et conséquences des calcifications cardiovasculaires (Amiens)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gabriel Choukroun, Pierre Marquet, Olivier Pluquet, Bruno Chauffert, Antoine Galmiche, Marc Hazzan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Marquet, Olivier Pluquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réticulum endoplasmique

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Carcinome rénal à cellules claires

Ciclosporine

Mots clés libres

VEGF

UPR

RCC post-transplantation

VEGF

Post-transplant RCC

UPR

Résumé

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à l'impact de l'exposition à la ciclosporine A (CsA) sur la signalisation angiogénique dans le carcinome à cellules rénales (renal cell carcinoma – RCC) qui représente la deuxième cause de cancer chez les patients transplantés rénaux. Nous avons examiné in vitro l'impact de l'exposition à la CsA sur la réponse UPR (Unfolded Protein Response) et la régulation des protéines sécrétées en portant un intérêt particulier à la régulation du VEGF (Vascular Endothelial Growth factor). Nous confirmons l'effet de la CsA sur la protéostase et montrons que l'activation de l'UPR par la CsA, conduisant à une augmentation de la production de VEGF en hypoxie, pourrait participer à l'agressivité des tumeurs. Nous proposons de rechercher certains biomarqueurs de l'UPR chez les patients ayant développé un RCC post-transplantation afin d'examiner de façon plus approfondie l'altération de la protéostase et la régulation de l'UPR dans ce contexte. Dans le domaine de la médecine personnalisée, d'autres approches comme la pharmacogénétique sont désormais utilisées dans la pratique médicale. Dans ce contexte, nous avons évalué l'intérêt du génotypage du VEGF dans une cohorte de patients transplantés rénaux. Nous montrons que le polymorphisme VEGF 936 C>T est associé de façon significative au risque de développer un RCC post-transplantation. Même s'il est évident que des études supplémentaires doivent être menées, nos résultats indiquent que le génotypage de VEGF 936 C>T pourrait être envisagé pour améliorer la gestion des traitements immunosuppresseurs chez les patients identifiés comme étant à risque de développer un RCC post-transplantation

In this work, we investigated the impact of cyclosporine A (CsA) exposure on angiogenic signalling in renal cell carcinoma (RCC), the second mostly observed cancer in renal transplanted patients. We examined in vitro the effect of CsA exposure on the Unfolded Protein Response (UPR) and the regulation of secreted proteins with a focus on VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) regulation. We confirm the effect of CsA on proteostasis and we show that the activation of UPR by CsA, leading to an increased VEGF hypoxic expression, could contribute to the aggressiveness of tumours. We propose to investigate a list of candidate UPR biomarkers in patients who have developed a post-transplant RCC in order to confirm the alteration of proteostasis and the UPR activation in this context. In the field of personalized medicine, other approaches such as pharmacogenetics are now used in medical practice. In this context, we evaluated the VEGF genotyping in a cohort of renal transplanted patients. We show that VEGF 936 C>T is significantly associated with the risk of developing a post-transplant RCC. Although it is evident that additional studies need to be conducted, our results indicate that VEGF 936 C>T genotypes might be useful to classify patients according to their post-transplant RCC risk in order to improve immunosuppressive drugs management