Auteur / Autrice : | Manon Launay |
Direction : | Bruno Lacarelle, Joseph Ciccolini |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pathologie humaine. Oncologie |
Date : | Soutenance le 08/12/2017 |
Etablissement(s) : | Aix-Marseille |
Ecole(s) doctorale(s) : | Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de recherche en Oncologie biologique et Onco-pharmacologie (Marseille) - Laboratoire de toxicocinétique et de pharmacocinétique |
Jury : | Président / Présidente : Bruno Lacarelle |
Examinateurs / Examinatrices : Joseph Ciccolini, Sébastien Salas, Jérôme Guitton | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandre Evrard, Gérard Milano |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Utilisé depuis plus de 60 ans, le 5-fluorouracile (5-FU) est un médicament qui reste un des piliers du traitement de nombreuses tumeurs solides (cancer digestif, de la sphère oropharyngée, du sein). Administré par voie intraveineuse, cette molécule va immédiatement subir un métabolisme hépatique intensif, si bien que seul 10% de la dose administrée est active. Ce métabolisme est issu de l'action d'une enzyme, la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), pour laquelle il existe une importante variation d'activité entre les individus. On estime à 15 à 35 % le risque de toxicité sévère induite par le 5-FU. Les principaux effets indésirables rencontrés sont surtout d'ordre gastro-digestif, et hématologique. La survenue de décès intervient dans 1 à 3 % des cas. Souvent, un déficit en DPD est dépisté post-cure. L’objectif principal de notre travail était donc de réduire l'incidence des toxicités sous 5-FU en relation avec le déficit en DPD, à travers une étude de pharmacovigilance qui témoigne de l'importance du problème ; une contribution à l’implantation du typage systématique prospectif par un test fonctionnel de la DPD avec réduction empirique des doses en fonction du ratio UH2/U ; le suivi de la performance du phénotypage dans deux indications emblématiques: les cancers colorectal et ORL ; la participation au développement bioanalytique de méthodes de dosage du 5-FU, afin de permettre le bon déroulement de l'étude clinique reposant sur du suivi thérapeutique pharmacologique et de la pharmacocinétique en rich data ; la participation à un programme de recherche clinique visant à développer, cette fois, un modèle PK/PD/PGx dévolu à une adaptation plus fine des doses de FU.