Développement d'une stratégie pour la sécurisation des chimiothérapies anticancéreuses : application au ciblage posologique du 5-Fluoro-Uracile

Résumé

Utilisé depuis plus de 60 ans, le 5-fluorouracile (5-FU) est un médicament qui reste un des piliers du traitement de nombreuses tumeurs solides (cancer digestif, de la sphère oropharyngée, du sein). Administré par voie intraveineuse, cette molécule va immédiatement subir un métabolisme hépatique intensif, si bien que seul 10% de la dose administrée est active. Ce métabolisme est issu de l'action d'une enzyme, la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), pour laquelle il existe une importante variation d'activité entre les individus. On estime à 15 à 35 % le risque de toxicité sévère induite par le 5-FU. Les principaux effets indésirables rencontrés sont surtout d'ordre gastro-digestif, et hématologique. La survenue de décès intervient dans 1 à 3 % des cas. Souvent, un déficit en DPD est dépisté post-cure. L’objectif principal de notre travail était donc de réduire l'incidence des toxicités sous 5-FU en relation avec le déficit en DPD, à travers une étude de pharmacovigilance qui témoigne de l'importance du problème ; une contribution à l’implantation du typage systématique prospectif par un test fonctionnel de la DPD avec réduction empirique des doses en fonction du ratio UH2/U ; le suivi de la performance du phénotypage dans deux indications emblématiques: les cancers colorectal et ORL ; la participation au développement bioanalytique de méthodes de dosage du 5-FU, afin de permettre le bon déroulement de l'étude clinique reposant sur du suivi thérapeutique pharmacologique et de la pharmacocinétique en rich data ; la participation à un programme de recherche clinique visant à développer, cette fois, un modèle PK/PD/PGx dévolu à une adaptation plus fine des doses de FU.

mots clés

Titre traduit

Development of a strategy to secure chemotherapy : application to adaptive dosing of 5-Fluoro-Uracile
Résumé

5-Fluoro-Uracil (5-FU) ranks among the most widely prescribed anticancer agents world- wide. Fluoropyrimidines are a mainstay in the treatment of numerous solid tumors, mostly used in combination with other cytotoxics, targeted therapies or biologics. Because most of the administered 5-FU dose will undergo extensive catabolism driven by dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), a liver enzyme that converts 5-FU into inactive metabolite, drug dosing is particularly high in some settings such as digestive or head-and-neck cancers. Variations in fluoropyrimidine disposition are a major cause for the erratic pharmacokinetics profile observed in cancer patients. Because of the elevated doses administered, DPD-deficient patients are likely to experience life-threatening toxicities and those are now a rising issue regarding pre-emptive strategies to be undertaken to improve safety. The main objective of this work was to reduce 5-FU induced toxicities related to DPD-deficiency syndrome with a Pharmacovigilance survey describing the phenomenon, the implementation of a simple functional testing strategy phenotyping DPD-deficiency with empiric cut in dosing according to UH2/U ratio, the evaluation of this method in colorectal and head and neck cancer, the analytical development of immunoanalysis and chromatographic method in Marseille and the European Hospital Georges Pompidou, and the participation of a clinical research program for the development of a PK/PD/PGx model for a better individualization of the doses.