Développement d'inhibiteurs d'interaction protéine-protéine ciblant les protéines à bromodomaines : implications en épigénétique et dans le développement de cancers

Development of protein-protein interaction inhibitors targeting bromodomain-containing proteins : implications in epigenetics and cancer development.

• Auteur / Autrice : Brigitt Raux
• Direction : Xavier Morelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Biochimie structurale
• Date : Soutenance le 06/11/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Partenaire(s) de recherche : Fondation : Fondation pour la recherche médicale (France)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Claude Guillemot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Claude Guillemot, Jean-François Guichou, Françoise Ochsenbein
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Guichou, Françoise Ochsenbein

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acétylation

Découverte de médicament

Bibliothèques de petites molécules

Épigénomique

Facteurs de transcription

antagonistes et inhibiteurs

Protéines nucléaires

Mots clés libres

Interactions protéine-Protéine

Inhibiteurs

Bromodomaines

Épigénétique

Cancer

Biologie structurale

: protein-Protein interaction

Inhibitors

Bromodomains

Epigenetics

Cancer

Structural biology

Résumé

Les protéines à bromodomaines (BCPs) sont notamment impliquées dans la régulation de la transcription de gènes et la signalisation cellulaire. Leur dérégulation conduit au développement pathologies, telles que les maladies inflammatoires, cardiovasculaires et plus particulièrement les cancers. Les BCPs sont capables de reconnaitre les lysines acétylées de protéines histones via leur module BromoDomaine(s) (BDs). Parmi les huit familles de BCPs, mon projet de thèse s’intéresse à la famille « BET ». Celle-ci, comprend quatre protéines constituées de deux BDs en tandem, formant deux sous-familles BD1 et BD2. L’architecture de la cavité centrale des BDs, qualifiée de « druggable », a permis l’émergence de ces protéines en tant que nouvelles cibles épigénétiques prometteuses. À ce jour, une vingtaine d’essais cliniques ont été initiés pour des molécules « pan-BET », inhibant l’ensemble des membres de cette famille. Cependant, l'inhibition « pan-BET » est problématique au niveau clinique puisqu’elle impacte de nombreuses voies de transcription et engendre l’apparition de cellules résistantes. Mon projet de thèse s’intègre au challenge actuel qui est de développer des inhibiteurs plus sélectifs, par exemple envers l’une des sous-familles BD1 ou BD2 ou plus idéalement envers un seul BD de la famille BET. Le développement de « sondes épigénétiques sélectives » ciblant des BDs de la famille BET, devrait permettre de décrypter leur rôle et leur mécanisme d’action dans les divers processus biologiques. L’identification de « candidat médicament » devrait aboutir à de nouvelles thérapies ciblées et de pallier les résistances liées à l’utilisation de molécules pan-BET inhibitrices.

Bromodomain-containing proteins (BCPs) are especially involved in the regulation of gene transcription and cell signalling. Their dysregulation lead to the development of pathologies, such as inflammatory, cardiovascular diseases, and more particularly cancers. BCPs involved in the recognition of acetylated lysine of the histone tails, through their BromoDomain(s) module(s) (BDs). Among the eight families of BCPs, my thesis project focuses on the “BET” family. This family comprises four proteins which are composed of a tandem of two BDs each belonging to the BD1 or the BD2 subfamily. The architecture of the central cavity of the BDs, qualified as "druggable", allows the emergence of these proteins as new promising epigenetic targets. To date, about twenty clinical trials targeting different types of cancer have been initiated for "pan-BET" molecules that target all the members of this family. However, "pan-BET" inhibition is clinically problematic because it impacts many transcriptional pathways and causes the appearance of resistant cells. My thesis project is part of the current challenge is to develop more selective inhibitors, for example towards the BET-BD1 subfamily or the BET-BD2 subfamily or ideally towards one single BD inside the BET family. The development of such "selective epigenetic probes" targeting BET family BDs should allow deciphering their role and mechanism of action in various biological processes. Identifying "drug candidates" should lead to new targeted therapies and overcome the resistances related to the use of pan-BET molecules.