Thèse soutenue

Méthyltransférases des filovirus et autres mononégavirus : caractérisation, originalités et drug design
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Auteur / Autrice : Baptiste Martin
Direction : Etienne DecrolyEmmanuelle Guillot-Combe
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pathologie humaine. Maladies infectieuses
Date : Soutenance le 10/11/2017
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques (AFMB) (Marseille)
Jury : Président / Présidente : Sonia Longhi
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Reynard, Yamina Bennasser, Hervé Bourhy, Françoise Debart, Christophe Peyrefitte
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean François Eléouët, Branka Horvat

Mots clés

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Résumé

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Les virus appartenant à l’ordre des Mononegavirales possèdent une « large » protéine L, responsable du cycle réplication/transcription et de maturation des ARNs. Six domaines conservés portent les différentes activités de cette protéine dont le site catalytique d’une activité méthyltransférase (MTase) de la coiffe. La coiffe est une structure chimique constituée d’une guanosine méthylée en position N7 reliée à l’extrémité 5’ des ARNm par une liaison 5’-5’ triphosphate. Une seconde méthylation est également présente en position 2’O du ribose du premier nucléotide de l’extrémité 5’ de l’ARNm. Ces méthylations ont un rôle critique chez les virus car elles permettent la traduction efficace des ARNm mais permettent également aux ARNs viraux d’échapper à leur détection par l’immunité innée de l’hôte. Ainsi, la caractérisation de ce domaine chez le virus Ebola serait un point clé pour une meilleure compréhension de la réplication des filovirus et un pas vers l’élaboration d’une nouvelle stratégie thérapeutique. Nous avons donc produit le domaine MTase du virus Soudan (SUDV) afin de caractériser son activité. Il a été démontré que le domaine C-terminal de la protéine L joue un rôle dans le recrutement de l’ARN, crucial pour l’activité MTase. Nous avons pu identifier une activité A-2’O MTase interne originale. Le domaine MTase de SUDV est également capable de méthyler les positions N7 et 2’O de la coiffe mais une caractérisation plus approfondie est nécessaire. Enfin, nous avons identifié des molécules inhibant l’activité MTase des filovirus. Une analyse biochimique plus poussée permettra d’initier le développement d’une nouvelle stratégie antivirale contre le virus Ebola.