Physiopathologie et génétique de la bicuspidie aortique non syndromique

par Alexis Theron

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Génétique humaine

Sous la direction de Stéphane Zaffran et de Jean-François Avierinos.

Soutenue le 08-09-2017

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec Laboratoire de génétique médicale et génomique fonctionnelle (Marseille) (laboratoire) .

Le président du jury était Frédéric Collart.

Le jury était composé de Frédéric Collart, David Messika Zeitoun, Thierry Le Tourneau, Fanny Bajolle.

Les rapporteurs étaient David Messika Zeitoun, Thierry Le Tourneau.

mots clés

• Bicuspidie aortique
• Valvulopathies
• Valve aortique -- malformations
• Hémodynamique
• Obstacle à l'éjection ventriculaire

Résumé

La bicuspidie aortique représente la malformation cardiaque congénitale la plus fréquente, affectant environ 2% de la population. Paradoxalement, le mécanisme de dégénérescence accélérée d’une valve bicuspide n’est pas encore élucidé. Ce travail s’appuie sur l’analyse de modèles animaux et sur l’analyse d’une cohorte prospective de 300 patients porteurs d’une valve aortique bicuspide.Notre cohorte de 300 patients nous a permis de chercher à identifier de nouveaux gènes impliqués dans la bicuspidie aortique par des approches de séquençage nouvelle génération, mais aussi par une approche de gène candidat. La comparaison des données cliniques et échographiques des patients porteurs de bicuspidie aortique avec et sans dysfonctionnement nous a permis d’établir une corrélation entre le phénotype de la bicuspidie et fonction valvulaire.Ce travail a eu pour objectif d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la bicuspidie aortique en identifiant de nouveaux gènes candidats et d’acquérir une meilleure connaissance du processus de dégénérescence valvulaire accélérée par le biais de modèles murins et d’études cliniques.

mots clés

• Bicuspid Aortic Valve

Titre traduit

Genetics and pathophysiology of bicuspid aortic valve

Résumé

Bicuspid Aortic Valve (BAV) is the most common congenital heart defect, affecting about 2% of the population. BAV is a heritable trait, but the genetic basis underlying this defect remains unclear. BAV is associated with an excess of morbidity and mortality related to several complications such as accelerated valve degeneration that required earlier and more frequent referral for surgery. Despite its burden, the mechanism underlying BAV degeneration has not been elucidated. Aortic valve replacement constitutes a late response to a disease whose diagnosis is often carried out earlier, at the stage of non-severity. My thesis aims to identify the pathophysiology of BAV and to investigate the mechanisms involved in BAV degeneration. Thus, this study was based on the analysis of animal models and on the examination of a prospective cohort of 300 patients with BAV. Three hundred patients with BAV were prospectively included in our cohort to identify new genes involved in BAV by next generation sequencing and candidate-gene approach. The objective of this thesis was to improve our understanding of the pathophysiology of BAV and to assess the mechanisms underlying BAV degeneration by analyzing animal and clinical models.