Thèse soutenue

Identification d'un nouveau biomarqueur, facteur pronostic et cible dans le cancer du sein triple négatif & développement préclinique d'une thérapie ciblée sur l'utilisation d'anticorps monoclonaux conjugués
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Auteur / Autrice : Manel M'Rabet
Direction : Daniel OliveMarc Lopez
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pathologie humaine. Oncologie
Date : Soutenance le 06/07/2017
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'immunologie des tumeurs (Marseille) - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
Jury : Président / Présidente : François Bertucci
Examinateurs / Examinatrices : François Bertucci, Frédérique Penault-Llorca, Jean-Luc Teillaud, Frédéric Luton
Rapporteurs / Rapporteuses : Frédérique Penault-Llorca, Jean-Luc Teillaud

Résumé

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Mes travaux de thèse ont permis d’identifier nectine-4 comme un nouveau biomarqueur, facteur de pronostic et cible thérapeutique dans 63% des cancers du sein triple-négatif (TNBC). Les TNBCs (20% des cancers du sein) sont de mauvais pronostics car, en dehors de la chimiothérapie, il n’existe pas de traitement dit « ciblé ». Ces travaux vont permettre à court terme d’adapter la stratégie thérapeutique et d’améliorer la prise en charge des patientes TNBC en fonction de leur profil d’expression de nectine-4. En effet, nous proposons une thérapie ciblée fondée sur la stratégie Antibody Drug Conjugate « ADC » anti-nectine-4 dans les TNBC équivalent au trastuzumab-emtansine dans le cancer du sein HER2+. Nous avons produit, sélectionné et validé cet outil thérapeutique innovant. Nous avons couplé cet anticorps à la monomethyl auristatin-E (MMAE) et testé son efficacité in vitro et in vivo en utilisant des modèles précliniques de souris PDX (Patient Derived Xenograft) greffées en conditions orthotopiques avec des tumeurs primaires TNBC. Nos résultats obtenus sur les tumeurs primitives et métastatiques sont très prometteurs, puisqu’il est possible de réduire voire de faire disparaitre la masse tumorale très rapidement après un seul traitement à la fois au niveau des tumeurs primitives, des métastases positives pour nectine-4. Cet anticorps anti-nectine-4 a fait l’objet d’un brevet international, a été humanisé et est en cours de développement clinique au sein d’une industrie pharmaceutique. Il est actuellement testé pour sa toxicité et son efficacité chez le singe cynomolgus.