Contrôle de l'homéostasie du chlore par la leptine dans l'hippocampe : une nouvelle fonction neurotrophique pour un facteur périphérique

par Camille Dumon

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jean-luc Gaïarsa.

Le président du jury était Claudio Rivera.

Le jury était composé de Evelyne Sernagor, Yehezkel Ben-Ari.

Les rapporteurs étaient Enrico Cherubini, Sébastien Bouret.


  • Résumé

    Cette thèse participe à l’étude générale des facteurs environnementaux et périphériques qui contrôlent le développement précoce du système nerveux central. Plus particulièrement, notre objectif a été d’établir quel rôle tient la leptine, hormone de satiété également connue pour sa fonction neurotrophique, dans l’établissement de la séquence développementale GABAergiqueEn combinant des approches électrophysiologiques, morphologiques et moléculaires, nous avons montré que cette séquence était altérée chez la souris déficiente pour la leptine (ob/ob) et pour son récepteur (db/db). En effet, chez ces souris, le GABA hyperpolarise et inhibe les neurones hippocampiques dès le troisième jour de vie post-natale, alors que le GABA induit une dépolarisation pendant la première semaine de vie post-natale chez les animaux sauvages. Grace à une étude in vivo sur les nouveau-nés ob/ob et in vitro sur cultures neuronales, nous avons montré que cette altération du fonctionnement de la transmission GABAergique était due à une expression, prématurée du transporteur du chlore KCC2 tant au niveau traductionnel que transcriptionnel. In vivo, nous avons démontré qu’il était possible de rétablir la séquence développementale GABAergique par injection de leptine chez les souris ob/ob. Nous avons évalué comment l’hyperleptinémie associée à l’obésité maternelle altérait l’homéostasie du chlore, sur la descendance de souris obèses. Ces résultats établissent ainsi l’idée d’un contrôle de l’homéostasie du chlore par la leptine dans l’hippocampe en développement et ouvre de nouveaux horizons sur la prise en charge des troubles neurodéveloppementaux liés à une altération de l’homéostasie du chlore.

  • Titre traduit

    Leptin controls chloride homeostasis in the hippocampus : a new neurotrophic function for a peripheral factor


  • Résumé

    This dissertation tackles the general study of external cues (sensory inputs, neuronal activity, neurotrophins, and peripheral factors) controlling early central nervous system development. Our specific aim was to establish the role of leptin in shaping GABAergic developmental sequence, from a depolarizing to an hyperpolarizing action of GABA (D/I shift). Using acute hippocampal slices of newborn rodents, we have shown that this shift was abolished in leptin deficient (ob/ob) mice and in leptin receptor deficient (db/db) mice. In these mice the D/I shift occur as early as post-natal day 3, whereas in wild-type (WT) mice it takes place during the second post-natal week. Using newborn ob/ob mice and neuronal cultures we show that this GABAergic transmission impairment was due a precocious expression of the chloride extruder KCC2. In vivo we have also demonstrated that leptin injections were sufficient to restore the WT phenotype. Finally, we have evaluated how hyperleptinemia associated to maternal obesity alter chloride homeostasis in the offspring of high fat fed mothers. This work establishes therefore the involvement of leptin in the control of chloride homeostasis during development, and will help the management of neurodevelopmental disorders in which altered chloride-homeostasis is part of the pathogenic mechanism. Overall, this dissertation proposes that a peripheral factor, leptin, acts as a relay between the environment and the central nervous system to ensure the proper development of the latter.


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