Thèse soutenue

Étude de molécules antivirales originales ciblant les fonctions cellulaires et la réponse immunitaire innée
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Auteur / Autrice : Samira Khiar
Direction : Pierre-Olivier Vidalain
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Virologie
Date : Soutenance le 30/09/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Génomique virale et vaccination (Paris)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Pierre-Emmanuel Ceccaldi
Examinateurs / Examinatrices : Pierre-Olivier Vidalain, Pierre-Emmanuel Ceccaldi, Vincent Lotteau, Mathias Faure, Romain Volmer, Florence Margottin-Goguet
Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Lotteau, Mathias Faure

Résumé

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Alors que les infections virales représentent toujours un problème majeur de santé publique, notamment en raison de l’émergence de nouveaux virus, notre arsenal thérapeutique reste limité. Les antiviraux à action directe existants sont généralement très spécifiques d’une espèce virale donnée générant l’apparition de souches résistantes aux traitements. L’objectif au laboratoire a donc été de chercher de nouveaux antiviraux à large spectre ciblant l’hôte. Pour cela, deux systèmes de criblage distincts ont été mis au point au laboratoire. La première stratégie de criblage, basée sur la combinaison d'infections in vitro par les virus recombinants de la rougeole et du chikungunya, a permis d’identifier deux molécules actives : le ChX77 qui est une triaminopyrimidine, et le sr1057 qui est une pyrroloquinoxaline. Dans ce travail, nous décrivons les propriétés antivirales puissantes in vitro de ChX77 aussi bien contre les virus de la rougeole et du chikungunya que contre le virus Coxsackie B3, trois virus à ARN très distincts. La molécule sr1057, quant à elle, présente une activité inhibitrice non seulement contre des virus à ARN tels que le virus de la rougeole, le virus du chikungunya et le virus Ebola, mais aussi contre des virus à ADN tels que les virus de l’herpès simplex humains et équins in vitro. Ce qui en fait des molécules antivirales à large spectre qui cibleraient probablement l’hôte car elles ont la capacité d’inhiber la réplication des virus de familles complètement différentes. La seconde stratégie développée a permis d’identifier ChX79, un dérivé 1H-benzimidazole-4-carboxamides, stimulant la réponse immunitaire innée par l’utilisation d’une lignée rapportrice exprimant la luciférase sous contrôle d'un élément de réponse aux interférons (ISRE : Interferon-Stimulated Response Element). Cette molécule présente de remarquables propriétés immunostimulatrices et induit spécifiquement certains gènes impliqués dans la réponse interféron de type I via la protéine adaptatrice MAVS et le facteur de transcription IRF1. Par ailleurs, cette molécule induit un programme de stress cellulaire intégré associé notamment à des dommages à l’ADN. Enfin, l’originalité de cette molécule demeure dans sa capacité à agir de façon synergique sur la réponse cellulaire à de l’ADN exogène permettant la production des quantités importantes d’interféron de type I via une voie STING dépendante. Ces résultats éclairent les mécanismes susceptibles de moduler la réponse cellulaire à de l’ADN cytosolique, un PAMP associé aux infections par des virus ou des bactéries, mais également à des stress génotoxiques liés à des radiations ou des agents carcinogènes