Détection et caractérisation moléculaire des rétrovirus d'origine simienne chez l'Homme : cas du virus foamy et du virus T-lymphotrope de type 4

Detection and molecular characterization of retroviruses of simian origin in humans : foamy virus and T-lymphotropic virus type 4 cases

• Auteur / Autrice : Léa Richard
• Direction : Antoine Gessain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Microbiologie, option Virologie
• Date : Soutenance le 22/09/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Unité de Virologie moléculaire et Vaccinologie (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Van der Werf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ali Saïb, Olivier Schwartz, Renaud Mahieux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Uriel Hazan, Martine Peeters

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transmission de maladie infectieuse

HTLV-1 (virus)

Virus spumeux simien

HTLV (virus)

Zoonoses

Afrique centrale

Primates

Mots clés libres

Virus T-lymphotrope de type 4

T-lymphotropic virus type 4

Résumé

Les primates non-humains (PNH) sont un important réservoir de pathogènes et notamment de rétrovirus. Plusieurs agents infectieux ont émergé dans la population humaine à partir de ce réservoir animal, comme par exemple le virus de l’immunodéficience humaine ou le virus T lymphotrope humain (HTLV) de type 1 qui se sont répandus mondialement et causent de graves pathologies. L’émergence de rétrovirus chez l’Homme nécessite plusieurs étapes passant par la transmission primaire du virus du PNH à l’Homme, la persistance du virus dans l’organisme,la transmission secondaire inter-humaine et enfin sa diffusion dans la population. Mes deux projets de thèse ont porté sur l’étude de deux rétrovirus qui ont un potentiel d’émergence chez l’Homme, le virus foamy simien (SFV) et le virus T-lymphotrope de type 4, dans des cohortes d’individus à risque vivant au Cameroun et au Gabon. Les SFV sont des rétrovirus ubiquitaires chez de nombreux PNH. Plus d’une centaine de cas d’infection d’humains par des SFV ont été observés à ce jour, l’origine étant un contact(principalement par morsure) avec un PNH. L’infection est chronique et semble asymptomatique.De plus, aucune transmission secondaire n’a été détectée à ce jour. Le laboratoire a pu isoler, chez deux individus camerounais, deux souches de SFV de gorille et a constaté une forte variabilité génétique au niveau du gène d’enveloppe. Nous avons donc étudié la variabilité du gène d’enveloppe de SFV de gorille mais également de chimpanzé infectant une soixantaine de chasseurs camerounais et gabonais et une trentaine de PNH. Nous avons pu mettre en évidence la co-circulation de souches de SFV présentant des variants moléculaires du gène d’enveloppe différents chez les gorilles et les chimpanzés. Ces mêmes souches peuvent être transmises à l’Homme à l’occasion de morsures, les deux variants pouvant être transmis simultanément. Ces variants diffèrent au niveau d’une région de 753 pb située dans la région codant la glycoprotéine de surface, au niveau du domaine de liaison au récepteur. Ils pourraient ainsi avoir des propriétés fonctionnelles différentes, notamment au niveau de l’élicitation de la réponse immunitaire de l’hôte. Ces variants sont potentiellement issus d’événements de recombinaison.HTLV-4 a été détecté chez un unique individu, un chasseur camerounais, aujourd’hui décédé.En 2014, le réservoir simien a été identifié comme étant les gorilles. Nous avons recherché la présence de HTLV-4 chez 300 individus camerounais et gabonais qui avaient été mordus par un PNH. Nous avons identifié deux chasseurs gabonais infectés par HTLV-4, qui avaient été mordus par des gorilles 9 à 15 ans avant d’être prélevés. Nous confirmons donc la présence de HTLV-4 infectant de manière persistante des humains et étendons sa répartition au Gabon. Nous suggérons très fortement une origine zoonotique de ces infections. L’une des souches isolées est divergente par rapport aux souches déjà connues et permet donc de définir le sous-type B deHTLV-4.Ces travaux confortent la notion que les PNH, et notamment les gorilles, sont une source importante d’agents infectieux pour l’Homme. Des études supplémentaires seront nécessaires pour mieux caractériser l’infection chez l’Homme et notamment l’éventuelle pathogénicité et transmissibilité de ces deux virus.

Non-human primates (NHPs) are an important reservoir of pathogens, including retroviruses. Several retroviruses have emerged in human population from NHP reservoir, like the human immunodeficiency virus and the human T-lymphotropic virus type 1 who have spread globally and are the causative agents of serious pathologies. During my PhD, I interested in two retroviruses who have an emerging potential in human population, the simian foamy virus (SFV) and the human T-lymphotropic virus type 4 (HTLV-4), in cohorts of individuals at risk in Central Africa. SFV are retroviruses ubiquituous in NHPs. A hundred of human infections with SFV are known, originating from contacts with NHP. The infection is chronic, asymptomatic although no secondary transmission has been observed yet. We showed that two envelope molecular variants of SFV are co-circulating in gorilla and chimpanzee populations. These strains can be transmitted to humans through bites. The variants differ in the receptor binding domain on the envelope and could have different functional properties. HTLV-4 had been detected in a single individual (a cameroonese hunter) and the simian reservoir idenfied as gorillas. We have detected two gabonese hunters infected with HTLV-4, who had been bitten by gorillas. Then we confirm the presence of HTLV-4 in humans in Central Africa. One of the strains is divergent and defines the prototype of a new subtype of HTLV-4