Thèse soutenue

Mécanismes moléculaires et cellulaires de la « mémoire neurochimique » induite par la morphine et perspectives thérapeutiques

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Hélène Geoffroy
Direction : Florence Noble
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance le 30/11/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
Laboratoire : Pharmacologie, Toxicologie et Signalisation Cellulaire (Paris ; 2006-2013)
Jury : Président / Présidente : Catherine Marchand
Examinateurs / Examinatrices : Catherine Marchand, Anne Berod, Mickaël Naassila, Michel Hamon, Mehrnaz Jafarian-Tehrani
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Berod, Mickaël Naassila

Mots clés

FR  |  
EN

Mots clés contrôlés

Résumé

FR  |  
EN

L'addiction est une maladie psychiatrique aux conséquences lourdes dans nos sociétés modernes tant d'un point de vue économique que de santé publique. Lors du sevrage après un traitement chronique, des adaptations à long terme se mettent en place au niveau neurochimique et morphologique. Les épisodes de rechutes subsistent, même après de longues périodes d'abstinence. Le but de ce travail de thèse a été de caractériser des adaptations qui se mettent en place à court et long terme dans le noyau accumbens (Nac) lors du sevrage après un traitement chronique à la morphine (10 mg/kg, s.c., 1 fois par jour pendant 14 jours). Nous nous sommes intéressés en particulier aux altérations ayant lieu spécifiquement à l’heure où les animaux avaient l’habitude de recevoir l’injection de morphine, par rapport à une autre heure de la journée. Nous avons mis en évidence une augmentation spontanée de dopamine extracellulaire dans le Nac au 1er et au 14ème jour d’arrêt du traitement, spécifiquement au moment où les rats recevaient l’injection de morphine, par rapport à une autre heure dans la journée. Il pourrait s’agir d’une anticipation du caractère renforçant positif de la drogue, conditionnée par l’heure de la prise de morphine. Des modifications dans la morphologie des neurones ont également été observées dont notamment une diminution de la densité des épines dendritiques spécifiquement dans les neurones épineux moyens du core du Nac à l’heure habituelle d’injection de morphine au 1er jour de sevrage. Ceci est en parti dépendant du stress induit par les injections car une augmentation de la densité des épines est observée lorsqu’une adrénalectomie est réalisée avant le début des traitements à la morphine. Parallèlement, nous nous sommes intéressés à la signalisation d’une neurotrophine impliquée dans les phénomènes de mémoire et d’apprentissage, le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Quatorze jours après l’arrêt des traitements, la signalisation du BDNF (les protéines de BDNF mature, le proBDNF, l’isoforme tronquée du récepteur TrkB.T1) augmente spontanément à l’heure habituelle d’injection de morphine par rapport à une autre heure de la journée, dans le core du Nac. L’augmentation de BDNF est retrouvée au niveau périphérique, au 1er et au 14ème jour de sevrage à l’heure habituelle d’injection de morphine, par rapport à une autre heure de la journée. Au niveau périphérique, nous avons montré que les variations de BDNF étaient spécifiques de la cocaïne et de la morphine et que le phénomène ne se généralise pas à une récompense naturelle. L’ensemble de ces résultats attire l’attention sur l’importance des modifications spontanées qui se mettent en place au cours du sevrage à l’heure habituelle d’injection de drogue et qui perdurent dans le temps. L’heure habituelle de consommation de la drogue constitue peut être une fenêtre de temps où les individus abstinents seraient plus vulnérables à la rechute, ceci pouvant être quantifiable objectivement via des mesures régulières du taux de BDNF périphérique.