Rôle des sphingolipides dans la cancérogenèse : l'exemple de la maladie de Gaucher

Role of sphingolipids in cancerogenesis : the exemple of Gaucher disease

• Auteur / Autrice : Leonardo Astudillo
• Direction : Thierry Levade
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 24/11/2016
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérogenèse

Sphingolipides

Gaucher, Maladie de

Mots clés libres

Maladie de Gaucher

Cancer

Cancérogénèse

Sphingolipides

Glucosylcéramide

Souris gaucher

Mélanome

Gaucher disease

Cancer

Cancerogenesis

Sphingolipids

Glucosylceramide

Gaucher mouse

Melanoma

Résumé

Les sphingolipides représentent une classe majeure de lipides qui sont des constituants de toutes les cellules eucaryotes. Ils sont des effecteurs bioactifs impliqués dans les fonctions clés cellulaires comme la différenciation, la prolifération, la motilité, l'apoptose et la sénescence. De plus, leur rôle dans le cancer est maintenant bien établi pour de nombreux sphingolipides. La maladie de Gaucher (MG) est une lipidose héréditaire, à transmission autosomique récessive, due à un déficit enzymatique en glucocérébrosidase (béta-glucosidase acide, codée par le gène GBA1). Cette enzyme est une des différentes enzymes participant au métabolisme des sphingolipides : elle permet la dégradation du glucosylcéramide (GlcCer) en céramide. La MG est caractérisée par une surcharge en GlcCer dans les cellules du système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse (cellules de Gaucher). Ces dernières années ont permis de montrer qu'il existe une surreprésentation de divers cancers,tels que le myélome multiple et le mélanome, dans la MG. Les mécanismes impliqués ne sont cependant pas connus. L'objectif de ces travaux de thèse est de comprendre la survenue des cancers dans la MG.Nous avons pour cela développé un modèle de cancérogenèse dans la MG en utilisant des modèles murins pour rechercher un effet favorisant du micro environnement de la MG sur la survenue de cancers dans cette maladie et de pouvoir étudier les éventuels mécanisme simpliqués.Nos résultats montrent que dans deux modèles murins différents (D409V et D409/null) deMG, la croissance tumorale des cellules de mélanome est augmentée comparée aux contrôles,chez les femelles mais aussi chez les mâles. Nous avons étudié également au niveau cellulaire quels pouvaient être les types cellulaires impliqués. Nous montrons que les lymphocytes NKTne sont pas diminués dans le foie et dans la rate; de plus, les lymphocytes T CD8+ et les cellules NK ne sont pas diminués dans les souris Gaucher par rapport aux contrôles.En conclusion, nous décrivons le premier modèle murin de développement du mélanome dans la maladie de Gaucher. Dans ce modèle, les mécanismes à l'origine d'une croissance accrue du mélanome demeurent à préciser.

Sphingolipids represent a major class of lipids, and are important constituents of alleukaryotic cells. They comprise bioactive effectors implicated in key cellular functions,including cell differentiation, proliferation, motility, apoptosis or senescence. Moreover, theirrole in cancer is now well established for numerous sphingolipids. Gaucher disease (GD) is an inherited lipidosis, with autosomal recessive transmission, due tothe deficient activity of glucocerebrosidase (acid beta-glucosidase, encoded by the GBA1gene). This enzyme is one of multiple enzymes of the metabolic pathway of sphingolipids. Itallows the degradation of glucosylceramide (GlcCer) to ceramide. GD is characterised byGlcCer storage of the reticulo-endothelial cells of the liver, spleen and bone marrow (Gauchercells). Evidence has recently been provided for an overrepresentation of various cancers, inparticular multiple myeloma, in GD. However, the underlying mechanisms remainspeculative.The goal of the present thesis work was to approach the bases for the occurrence of cancers inGD. We developed a model of cancerogenesis in GD, using murine models to study thepossible role of microenvironment in cancer development in this disease and to investigate thepossible cellular mechanisms implicated. Our results showed that, in two different murine models (D409V et D409/null) of GD thetumor growth of melanoma cells is increased as compared to controls, both in males andfemales. We have also studied what cell types could be implicated. NKT lymphocytes are notdecreased in the liver and spleen. In addition, the proportion of T CD8+ cells and NK cells isnot reduced in GD mice as compared to controls. In conclusion, we describe the first murine model of melanoma development in Gaucherdisease. The underlying mechanisms for the facilitated growth of melanoma in this mousemodel remain to be further investigated.