Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans l'effet hépatique des œstrogènes dans la perspective de prévenir les hépatopathies métaboliques

Study of the molecular mechanisms involved in the hepatic effect of estrogens : interest in the prevention of metabolic liver diseases

• Auteur / Autrice : Maeva Guillaume
• Direction : Pierre Gourdy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 02/12/2016
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Estrogènes

Foie -- Maladies

Mots clés libres

Récepteur des œstrogènes

Foie

Stéatose

Obésité

Insulino-résistance

GDF15

Résumé

Introduction & objectifs. Le récepteur des œstrogènes alpha (ERα) hépatocytaire apparaît comme une cible pertinente pour la prévention des stéatopathies métaboliques. ERα régule la transcription génique via ses 2 fonctions de transactivation : ERα-AF1 et ERα-AF2. Notre objectif était de caractériser l’influence d’une activation sélective d’ERα-AF1 hépatocytaire sur les conséquences métaboliques systémiques et hépatiques de l’exposition à un régime hyperlipidique. Matériels & Méthodes. Des souris femelles sauvages (WT), génétiquement invalidées pour ERα (ERα-/-), ERα-AF1 (ERα-AF1°), pour l’ERα hépatocytaire (LERKO), ou pour GDF15 (GDF15KO) ont été ovariectomisées, puis traitées par l’administration chronique sous-cutanée de tamoxifène (TAM, agoniste ERα-AF1 / antagoniste ERα-AF2), œstradiol (E2, agoniste total d’ERα) ou placebo et simultanément soumises à un régime gras. Résultats. Chez les souris WT, le TAM réduit la prise alimentaire et prévient l’obésité, l’insulino-résistance et la stéatose induites par le régime (p<0.05 vs placebo). Ces effets sont abolis chez les souris ERα-/- et ERα-AF1° démontrant la spécificité d’activation d’ERα-AF1. Chez les souris LERKO, tous les effets du TAM sont abolis, y compris l’effet anorexigène, alors que seul l’effet anti-stéatosique de l’E2 observé chez les WT est aboli, les effets sur l’obésité et l’insulino-résistance de l’E2 étant maintenus. Chez les WT, seul le TAM induit une forte induction de l’expression génique hépatique et de la sécrétion plasmatique de Gdf15, une cytokine anorexigène exerçant une action directe sur les centres de régulation de la satiété. Chez les souris GDF15KO, les effets protecteurs métaboliques et anorexigènes du TAM sont totalement abolis. Conclusion. Au-delà de l’effet anti-stéatosique, l’activation sélective de l’ERα hépatocytaire via sa fonction ERα-AF1 prévient l’ensemble des conséquences métaboliques induites par un régime gras, en favorisant la sécrétion de Gdf15, une hépatokine anorexigène. Ces résultats renforcent l’intérêt de l’ERα hépatique comme cible thérapeutique pour la prévention des pathologies dysmétaboliques.

Background and Aims: Liver estrogen receptor α (ERα) is a promising target to prevent steatosis / NASH. ERα regulates gene transcription through two activation functions: ERα-AF1 and ERα-AF2. Our aim was to characterize the therapeutic potential of a selective activation of hepatic ERα-AF1. Methods: To this end, ovariectomized female mice either wild-type (WT), or deficient for the entire ERα (ERα-/-), only for ERα-AF1 (ERα-AF1°), for ERα into the hepatocytes (LERKO), or for GDF15 (GDF15KO) were fed with a high-fat diet (HFD, 45% fat) and concomitantly administered with tamoxifen (TAM), a selective ERα modulator acting as a ERα-AF1 agonist / ERα-AF2 antagonist, estradiol (E2), a full ERα agonist, or vehicle. Results: In WT mice, TAM significantly reduced food intake and totally prevented adiposity, insulin resistance (IR) and steatosis (p<0.05 vs placebo). These effects were abolished in ERα-/- and ERα-AF1° mice, demonstrating the specific ERα-AF1 activation. In addition, these effects were also abolished in LERKO mice while E2’s protection in WT mice was totally maintained in LERKO mice for obesity and IR and only abolished for steatosis. In WT mice, we found in TAM-treated mice a strong induction of the hepatic expression and plasma secretion of the anorectic cytokine GDF15 that was abrogated in LERKO mice. All TAM’s effects were totally abrogated in GDF15KO mice. Conclusions: Specific hepatic ERα-AF1 activation is sufficient to elicit a full metabolic protection through endogenous hepatic GDF15 secretion, a powerful hepatokine with direct central actions that regulate long term appetite and energy homeostasis.