Impact de l’hypoxie sur la progression tumorale des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)

Impact of hypoxia in tumoral progression of non-small cell lung cancer (NSCLC)

• Auteur / Autrice : Stéphane Renaud
• Direction : Michèle Beau Faller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Blons
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michèle Beau Faller, Hélène Blons, Myriam Polette, Isabelle Duluc
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Blons, Myriam Polette

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypoxie tumorale

Carcinome pulmonaire non à petites cellules

Facteur de croissance de l'épiderme

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Mots clés libres

Cancer broncho-pulmonaire

EGFR

Transition épithélio-mesenchymateuse

SNAIL-1

SNAIL-2

ZEB-1

Hypoxia

HIF-1α

Lung cancer

EGFR

Epithelial to mesenchymal transition

SNAIL-1

SNAIL-2

ZEB-1

Hypoxia

HIF-1α

Résumé

L’hypoxie tumorale par l’intermédiaire d’une de ses cibles HIF-1α, est associée à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans de nombreuses tumeurs solides. La TEM a été associée aux résistances à la chimiothérapie et aux métastases dans de nombreux cancers. Dans ce travail, nous avons montré que l’hypoxie tumorale définit un pronostic péjoratif après chirurgie d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Nous avons également montré sur des lignées cellulaires de CBNPC présentant des mutations activatrices de l’EGFR, que l’hypoxie via HIF-1α, induit la TEM, avec activation de différents facteurs de transcription dépendant du statut mutationnel des lignées : induction de SNAIL-1/SNAIL-2 dans la lignée H1650 ayant une deletion de l’exon 19 et induction de SNAIL-1/ZEB-1 dans la lignée H1975 ayant la mutation L858R de l’exon 21 et T790M de l’exon 20. En considérant l’ensemble de ces données, il apparaît que HIF-1α peut être une nouvelle cible thérapeutique.

Tumoral hypoxia, and his target HIF-1α, are linked to the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in various solid tumors. EMT has been linked to chemotherapy resistance and metastases in many cancers. In this work, we have shown that tumoral hypoxia may help to define a worst prognosis in case of hypoxia after non-small cell lung cancer surgery (NSCLC). We have also shown that on NSCLC cell lines harboring activating EGFR mutations, hypoxia trough expression of HIF-1α, was able to induce EMT, with activation of different transcription factors according to cell mutational status: induction of SNAIL-1/SNAIL-2 in H1650 cell line harboring exon 19 deletion, induction of SNAIL-1/ZEB-1 in H1975 cell line harboring both exon 21 L858R and exon 20 T790M mutations. Considering all these data, it appears that HIF-1α may be considered a a new therapeutic target.