Etude de réactions de cycloaddition [3+2] impliquant des composés mésoioniques et des dipolarophiles

Study of [3+2] cycloaddition reactions between mésoionic compounds and dipolarophiles

• Auteur / Autrice : Elodie Decuypère
• Direction : Frédéric Taran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 17/11/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Cyrille Kouklovsky
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Taran, Cyrille Kouklovsky, Frédéric Leroux, Vincent Aucagne, Nicolas Blanchard, Boris Vauzeilles
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Leroux, Vincent Aucagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Sondes fluorescentes

Cuivre

Mots clés libres

Chimie click

Criblage

Composés mésoioniques

Catalyse au cuivre

Click chemistry

Screening

Mesoionic compounds

Copper catalysis

Résumé

Le premier objectif de ce travail a consisté à développer la réaction CuSAC (découverte au laboratoire) pour la synthèse régiosélective de pyrazoles poly-substitués, dans un contexte de méthodologie de synthèse. Il existe de nombreux composés biologiquement actifs contenant le motif pyrazole et peu de méthodes régiosélectives décrites pour les synthétiser. Développer une nouvelle réaction pour obtenir des pyrazoles poly-substitués de façon contrôlée était donc très intéressant pour des applications synthétiques.Le deuxième objectif a été d’appliquer cette réaction à la bioconjugaison et notamment au développement de sondes profluorescentes Des coumarines-sydnones subissant un effet d’extinction de fluorescence par le phénomène PeT ont été développées. Suite au couplage avec un alcyne, le pyrazole formé n’éteint plus lafluorescence de la coumarine. Ce type de sondes est très intéressant pour le marquage de biomolécules, car il n’y a aucun parasitage de fluorescence et donc ne nécessite aucun lavage.Le troisième objectif de la thèse a été d’explorer la réactivité des composés mésoioniques pour un alcyne, sous une catalyse au cuivre, dans le but de découvrir de nouvelles réactions click. Un criblage de 24 composés dans 9 conditions de catalyses différentes, faisant plus de 200 réactions réalisées, a été effectué. Deux réactions ont été révélées, dont une très prometteuse. Celle-ci permet dans la même opération de lier deux partenaires tout en libérant un fragment d’un des deux partenaires. Cette réaction a été étudiée dans le but de développer un outil de théranostique où être utilisée pour la mise au point de nouveaux espaceurs clivables.

The first aim of this work was the development of a new regioselective synthetic access to poly-substituted pyrazoles via the CuSAC reaction, previously discovered in the laboratory. The development of new reactions leading to poly-substituted pyrazoles with a full control of regioselectivity is highly interesting for synthetic applications.The second aim of this work was the application of this reaction for the labeling of complex biomolecules. To broaden the scope of the CuSAC, fluorogenic coumarin-sydnones which undergo fluorescence extinction via PeT have been designed and synthetized. Following the coupling reaction, the newly formed pyrazole core allows huge enhancement of the fluorescence signal.This kind of probes is highly interesting in the specific labelling of biomolecules avoiding washing steps.The last project of this thesis have been focused on the discovery of new [3+2] cycloaddition reaction implying a mesoionic compound and a terminal alkyne under copper catalysis. 24 mesoionic dipoles were screened for their ability to react with a terminal alkyne in 9 different catalytic conditions, yielding to more than 200 reactions screened. Two hits were identified, one of them holding great promise. This hit allows an efficient “click and release” reaction which should find tremendous applications, especially in the fields of theranostic and cleavable linker development.