Auteur / Autrice : | Ingrid Lema |
Direction : | Marc Lombes, Say Viengchareun |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 14/10/2016 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Physiologie et physiopathologie endocriniennes (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2006-....) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Claude Dussaule |
Examinateurs / Examinatrices : Marc Lombes, Say Viengchareun, Jean-Claude Dussaule, Didier Auboeuf, Gilles Crambert, Laurence Amar | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Auboeuf, Gilles Crambert |
Mots clés
Résumé
L’aldostérone et le Récepteur Minéralocorticoïde (MR) participent au contrôle de la balance hydrosodée et de la pression artérielle. Les altérations de l’expression du MR ou de la signalisation minéralocorticoïde sont associées à de nombreuses pathologies chez l’Homme. Dans ce travail, nous avons démontré, le rôle majeur de protéines de liaison à l’ARN, Tis11b et HuR, dans le contrôle post-transcriptionnel de l’expression du MR en réponse aux variations de tonicité extracellulaire dans un modèle de cellules principales rénales et chez la souris. L’hypertonicité (500 mOsmol/L) induit l’expression de la protéine Tis11b, qui lie la région 3’-non traduite du transcrit MR afin d’accélérer sa dégradation, diminuant ainsi l’expression rénale de la protéine MR et de la signalisation minéralocorticoïde. A l’opposé, l’hypotonicité (150 mOsmol/L) stimule la translocation nucléo-cytoplasmique de HuR, qui stabilise le transcrit MR, augmentant ainsi l’expression du MR et la sensibilité rénale à l’aldostérone. De plus, HuR est responsable de l’édition d’un nouveau variant d’épissage du MR, le variant MR Δ6, obtenu par l’exclusion de l’exon 6.Ce variant d’épissage exerce un effet dominant négatif sur la signalisation minéralocorticoïde. Enfin, l’identification de microARN modulés par l’hypertonicité suggère leur rôle potentiel dans le contrôle de la signalisation minéralocorticoïde rénale. La caractérisation de ces mécanismes inédits modulant l’action du MR améliore notre compréhension de la physiopathologie de la signalisation minéralocorticoïde, et pourrait aboutir, à terme, à de nouvelles stratégies thérapeutiques.