Identification de la protéine chaperonne FKBP7 comme une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer de la prostate résistant à la chimiothérapie
Auteur / Autrice : | Marine Garrido |
Direction : | Anne Chauchereau |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 21/07/2016 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Karim Fizazi |
Examinateurs / Examinatrices : Anne Chauchereau, Karim Fizazi, Carmen Garrido, Virginie Vlaeminck-Guillem, Palma Rocchi | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Carmen Garrido, Virginie Vlaeminck-Guillem |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le cancer de la prostate est le second cancer diagnostiqué chez les hommes dans le monde. Malgré le développement de nouveaux traitements au cours de ces cinq dernières années, les chimiothérapies par taxanes, docetaxel et cabazitaxel, restent des traitements de référence dans la prise en charge des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Cependant, des résistances primaires et acquises émergent chez environ la moitié des patients. C’est pourquoi, il est urgent de découvrir et de comprendre les mécanismes de résistance aux taxanes afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. En effet, de nouvelles thérapies ciblées peuvent émerger de la compréhension des voies de signalisation impliquées dans le cancer de la prostate pour contourner la chimiorésistance et améliorer les traitements. Les protéines chaperonnes jouent un rôle clef dans la régulation de l’homéostasie cellulaire et dans le développement de résistance aux traitements. Elles constituent donc des cibles thérapeutiques potentielles pour contourner la chimiorésistance. En réalisant un criblage fonctionnel par siARN à partir de profils d’expression génique, nous avons identifié FKBP7, une chaperonne moléculaire encore jamais étudiée chez l’homme, impliquée dans la résistance au docetaxel et au cabazitaxel. FKBP7 est surexprimée dans les tumeurs de la prostate et son expression est corrélée avec la récurrence chez les patients ayant reçu du docetaxel en thérapie néoadjuvante. De plus, FKBP7 est surexprimée dans des lignées cancéreuses prostatiques résistantes aux taxanes et son expression est nécessaire à leur croissance in vitro et à la croissance tumorale dans un modèle murin de résistance au docetaxel. Par des approches de protéomique haut-débit, nous avons identifié la voie de signalisation régulée par FKBP7 qui est responsable de la survie des cellules chimiorésistantes. Enfin, nous proposons une stratégie thérapeutique pour contourner la chimiorésistance au docetaxel et au cabazitaxel en ciblant l’effecteur moléculaire en aval de FKBP7.