Rôle de deux suppresseurs de tumeurs TET2 et P53 dans un contexte hématopoïétique

Role Of TET2 And P53, Two Tumor Suppressors, In A Hematopoietic Context

• Auteur / Autrice : Emna Mahfoudhi
• Direction : Isabelle Plo, Jean-Luc Villeval
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/01/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hématopoïèse normale et pathologique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-2019)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Murat Saparbaev
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Plo, Jean-Luc Villeval, Murat Saparbaev, Olivier Kosmider, Pascal Mossuz, Chloé James, Salem Abbes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Kosmider, Pascal Mossuz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Instabilité du génome

Hémopathies malignes

Mutagenèse

Protéines p53

Mots clés libres

Tet2

5-HmC

Instabilité génomique

Mutagénèse

P53

Mdm2

Tet2

5-HmC

Genomic instability

Mutagenesis

P53

Mdm2

Résumé

TET2 et P53, deux suppresseurs de tumeurs, jouent un rôle important dans l’homéostasie des cellules souches hématopoïétiques et sont trouvés mutés dans les hémopathies malignes. Ils sont aussi impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire et les mécanismes de réparation des dommages de l’ADN, notamment la voie de réparation par excision de base (BER). Dans la première partie de ce travail, nous avons montré que la surexpression de TET2 et l’augmentation consécutive des 5hmC, ralentit la progression du cycle cellulaire et la transition G1/S et induit une instabilité centrosomique associée à une instabilité chromosomique dans un modèle cellulaire Ba/F3. De plus, la surexpression de TET2 induit l’augmentation de la mutagenèse particulièrement des transitions C->T dans les sites CpG dans un contexte déficient en thymidine DNA glycosylase (TDG), une protéine initiatrice du BER. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons montré que l’activation de P53, par des antagonistes de MDM2, a un effet délétère sur tous les progéniteurs hématopoïétiques. Ces antagonistes induisent aussi une cytotoxicité non seulement dans les stades précoces de la mégacaryopoïèse mais surtout dans les stades tardifs. Cette cytotoxicité n’est pas réversible, contrairement à ce qui est observé en clinique, et ne peut pas être restaurée par des doses croissantes de thrombopoïétine. Au total, TET2 et P53 doivent être strictement régulés pour assurer l’homéostasie et la stabilité génétique des cellules hématopoïétiques.

Two tumor suppresors, TET2 and P53, play an important role in the homeostasis of hematopoietic stem cells and have been found mutated in hematological malignancies. They are also involved in cell cycle control and DNA repair mechanisms, including the base excision repair pathway (BER). In the first part of this work, we showed that TET2 overexpression and the consequent increase of 5hmC, inhibit cell cycle progression particularly G1/S transition and induces centrosome instability associated with chromosomal instability in Ba/F3 cellular model. In addition, overexpression of TET2 induces increased mutagenesis particularly transitions C->T at CpG sites in a context deficient in thymidine DNA glycosylase (TDG), a protein initiating BER. In the second part of this work, we have shown that p53 activation by MDM2 antagonists has deleterious effect on all haematopoietic progenitors. These antagonists also induce cytotoxicity not only in the early stages of megakaryopoiesis but also mainly in the late stages. This cytotoxicity is not reversible, in contrast to what is observed in clinic, and can not be restored by increasing doses thrombopoietin. To conclude, TET2 and P53 must be strictly controlled to ensure homeostasis and genetic stability of the hematopoietic cells.