Bio-CAD - Etude de biomarqueurs de progression tumorale dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures en fonction de leur statut HPV.

par Céline Mourareau

Thèse de doctorat en Biologie céllulaire

Sous la direction de Christine Clavel.

Soutenue le 09-12-2016

à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne) , en partenariat avec (PERPMP) Plasticité de l'Epithélium Respiratoire dans les conditions normales et Pathologiques (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Birembaut.

Le jury était composé de Christine Clavel, Patrick Soussan, Marc Makeieff.

Les rapporteurs étaient Jean-Luc Prétet, Alain Jung.

mots clés

• Carcinome
• Oropharynx
• Papillomavirus Humain
• Transition Epithélio-Mésenchymateuse
• Papillomavirus humain de type 16
• Transition épithélio-mésenchymateuse
• Voies aéro-digestives supérieures -- Cancer
• Carcinomes

Résumé

Chaque année 610 000 cancers sont diagnostiqués dans le monde induits par une infection à papillomavirus humains à haut-risque (HPV-HR). Bien que les carcinomes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) soient principalement associés à une forte consommation de tabac et d’alcool, 20 à 25% sont causés par une infection à HPV, particulièrement l’HPV de type 16. Les patients HPV positifs présentent un meilleur survi global, pourtant ils sont diagnostiqués avec plus de métastases à distance que les patients HPV négatifs. Au travers d’une étude sur des lignées cellulaires dérivées des VADS, nous avons montré que toutes les lignées cellulaires HPV+ présentaient une intégration du génome d’HPV au sein du génome cellulaire, avec des profils d’intégration différents. Les lignées pouvant être utilisées comme modèles caractéristiques des tumeurs HPV+ et HPV- sont respectivement les lignées UPCI:SCC090 et FaDu. La première par ses capacités migratoire et proliférative et la seconde par sa faible agressivité et une mutation du gène cellulaire p53. Dans une étude portant sur une série rétrospective de cancers de l’oropharynx éligible à une résection chirurgicale, 6 cancers sur 40 soit 15% présentaient une infection à HPV16 active (expression de l’ARNm E6*I). Nous avons étudié les marqueurs de TEM dans ces cancers oropharyngés en fonction du statut HPV. Nous avons retrouvé une perte plus importante du marqueur épithélial cadhérine-E au sein du groupe HPV+, associée à une moins bonne survie globale.Au total, nous montrons que le statut HPV et les marqueurs de TEM semblent être deux facteurs indépendants, qui peuvent se combiner pour définir des niveaux pronostiques différents.

mots clés

• Carcinoma
• Oropharynx
• Human Papillomavirus
• Epithelial-To-Mesenchymal Transition

Titre traduit

Bio-CAD - Study of tumor progression biomarkers in upper aerodigestive tract cancers according to their HPV status.

Résumé

Each year, 610,000 cancers are diagnosed worldwide attributed to high risk human papillomavirus (HR-HPV) infection. Although head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is mainly associated with tobacco and/or alcohol consumption, 20 to 25% are caused by HPV infection, particularly HPV type 16. Although patients with HPV+ tumors present a better overall survival, they are diagnosed with more lymph node metastasis than HPV-negative patients.Through a study of HNSCC derived cell lines, we showed that all HPV-positives cell lines harbored HPV genome integration through host genome, with different integration profiles. Cell lines identified as good HPV+ and HPV- tumors models are UPCI:SCC090 and FaDu respectively. The first one by its migratory and proliferative properties, the second through its poor aggressiveness and mutation of p53 cellular gene.In a study on a retrospective series of oropharyngeal carcinomas with surgical resection, 6 out of 40 cancers shown HPV16 active infection (expressing E6*I mRNA). We studied epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) markers on this oropharyngeal cancers, according to HPV status. We found a larger loss of epithelial marker E-cadherin in HPV+ group and loss of this marker is associated with a worse overall survival.We showed that HPV and EMT status seem to be two independent factors that could combine differently to define different prognostic levels.