Modélisation statistique des séquences de protéines au-delà de la prédiction structurelle : inférence en haute dimension avec des données corrélées

Statistical modeling of protein sequences beyond structural prediction : high dimensional inference with correlated data

• Auteur / Autrice : Alice Coucke
• Direction : Rémi Monasson, Martin Weigt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique statistique
• Date : Soutenance le 10/10/2016
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physique de l'ENS (Paris ; 2019-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire associé à la thèse : Université Pierre et Marie Curie (Paris ; 1971-2017)
• Jury : Président / Présidente : Olivier C. Martin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rémi Monasson, Martin Weigt, Olivier C. Martin, Andrea De Martino, Olivier Rivoire, Aleksandra Walczak
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Andrea De Martino, Olivier Rivoire

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physique statistique

Mots clés libres

Inférence

Apprentissage statistique

Régularisation

Entropie maximale

Ccoévolution des protéines

Modélisation statistique des séquences de protéines

Vraisemblance maximale

Champ moyen

Pseudo vraisemblance

Développement en grappe

Inference

Statistical learning

Regularization

Maximum entropy

Protein coevolution

Statistical modeling of protein sequences

Maximum likelihood

Mean field

Pseudolikelihood

Cluster expansion

Résumé

Grâce aux progrès des techniques de séquençage, les bases de données génomiques ont connu une croissance exponentielle depuis la fin des années 1990. Un grand nombre d'outils statistiques ont été développés à l'interface entre bioinformatique, apprentissage automatique et physique statistique, dans le but d'extraire de l'information de ce déluge de données. Plusieurs approches de physique statistique ont été récemment introduites dans le contexte précis de la modélisation de séquences de protéines, dont l'analyse en couplages directs. Cette méthode d'inférence statistique globale fondée sur le principe d'entropie maximale, s'est récemment montrée d'une efficacité redoutable pour prédire la structure tridimensionnelle de protéines, à partir de considérations purement statistiques.Dans cette thèse, nous présentons les méthodes d'inférence en question, et encouragés par leur succès, explorons d'autres domaines complexes dans lesquels elles pourraient être appliquées, comme la détection d'homologies. Contrairement à la prédiction des contacts entre résidus qui se limite à une information topologique sur le réseau d'interactions, ces nouveaux champs d'application exigent des considérations énergétiques globales et donc un modèle plus quantitatif et détaillé. À travers une étude approfondie sur des donnéesartificielles et biologiques, nous proposons une meilleure interpretation des paramètres centraux de ces méthodes d'inférence, jusqu'ici mal compris, notamment dans le cas d'un échantillonnage limité. Enfin, nous présentons une nouvelle procédure plus précise d'inférence de modèles génératifs, qui mène à des avancées importantes pour des données réelles en quantité limitée.

Over the last decades, genomic databases have grown exponentially in size thanks to the constant progress of modern DNA sequencing. A large variety of statistical tools have been developed, at the interface between bioinformatics, machine learning, and statistical physics, to extract information from these ever increasing datasets. In the specific context of protein sequence data, several approaches have been recently introduced by statistical physicists, such as direct-coupling analysis, a global statistical inference method based on the maximum-entropy principle, that has proven to be extremely effective in predicting the three-dimensional structure of proteins from purely statistical considerations.In this dissertation, we review the relevant inference methods and, encouraged by their success, discuss their extension to other challenging fields, such as sequence folding prediction and homology detection. Contrary to residue-residue contact prediction, which relies on an intrinsically topological information about the network of interactions, these fields require global energetic considerations and therefore a more quantitative and detailed model. Through an extensive study on both artificial and biological data, we provide a better interpretation of the central inferred parameters, up to now poorly understood, especially in the limited sampling regime. Finally, we present a new and more precise procedure for the inference of generative models, which leads to further improvements on real, finitely sampled data.