Caractérisation de molécules pour l'exploitation de l'HO-1/CO dans l'inflammation et le dysfonctionnement cardiovasculaire

Characterization of molecules targeting the HO-1/CO pathway to counteract inflammation and cardiovascular dysfunction

• Auteur / Autrice : Sarah Taleb Fayad
• Direction : Roberto Motterlini, Roberta Foresti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 24/05/2016
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Jury : Président / Présidente : Alain Berdeaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michäel Rivard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Vergely-Vandriesse, Stefan Chlopicki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hème oxygénase

Maladies cardiovasculaires

Mots clés libres

Heme oxygenase-1

Monoxide de carbone

Angiogenèse

Mitochondrie

Inflammation

Cardiovasulaire

Heme oxygenase -1

Carbon monoxide

Angiogenesis

Mitochondria

Inflammation

Cardiovascular

Résumé

Le système de l’hème oxygenase-1 (HO-1) constitue un système essentiel pour la vie grâce à ses activités anti-inflammatoire et anti-oxydante lui conférant une capacité de protection importante face à une multitude de pathologies. Les produits de dégradation de l’hème par l’hème oxygénase, essentiellement le CO, participent activement dans la protection procurée par le système de l’HO-1. Par conséquence, l’exploitation pharmacologique de ce système s’est montrée d’un intérêt particulier pour une application clinique potentielle. Dans ce contexte, le but de ce travail était la caractérisation de nouvelles molécules qui activent ce système de protection.Tout d’abord, CORM-401, une nouvelle molécule ayant le Mn comme métal et qui libère 3CO/mole de la molécule, a été caractérisée dans un contexte cardiovasculaire. CORM-401 a induit une relaxation significative et immédiate des anneaux aortiques pré-contractés avec de l’épinéphrine. En parallèle, CORM-401 s’est montré sensible au stress oxydant et la libération du CO par CORM-401 s’est accélérée significativement en présence des oxydants comme H2O2, ce qui s’est traduit par une relaxation plus poussée des anneaux aortiques. En plus, CORM-401 a induit la migration des cellules endothéliales EA.hy926, l’augmentation d’expression de différents facteurs angiogéniques ainsi que la phosphorylation de p38 MAPK et Akt. P38 MAPK et HO-1 se sont montrés impliqués dans la signalisation de l’angiogenèse induite par CORM-401.En parallèle, une nouvelle classe de molécule nommée HYCOs a été récemment synthétisée par notre groupe. Ces molécules sont formées par la liaison d’un inducteur de Nrf2/HO-1 à un CO-RM dans le but d’induire une réponse immédiate à la libération du CO et une réponse plus tardive à l’induction de Nrf2/HO-1. Les deux premières molécules de cette classe, HYCO-1 et HYCO-2, ont libéré du CO en solution d’une manière concentration-dépendante et HYCO-1 s’est montré plus efficace que HYCO-2 en termes d’induction de Nrf2 dans différentes lignées cellulaires. HYCO-1 a réduit significativement la production de nitrite par les cellules microgliales BV2 et les macrophages RAW 264.7 stimulées avec du LPS. Par conséquence, ces deux molécules ont prouvé la réussite du concept des HYCOs.

The heme oxygenase-1 (HO-1) pathway has emerged as a vital multifaceted system with important capacities of protection during pathological conditions characterized by oxidative stress and inflammation. The byproducts of this pathway, CO, BV and BR, were shown to contribute actively in mediating these protective effects. Thus the exploitation of the HO-1 pathway by different pharmacological tools seems to have interesting potential in clinical application. In this context, we aimed to characterize the biochemical and pharmacological activities of molecules targeting this pathway.First, a new Mn-based CO-RM named CORM-401 that releases 3CO/mole of compound with a slow kinetic was characterized in a cardiovascular context. CORM-401 induced immediate and significant relaxation in pre-contracted isolated aortic rings. Interestingly, CORM-401 has also shown to be susceptible to an oxidative environment since H2O2 potently enhanced the CO release by this compound and enhanced its vasodilatory effect. In addition, CORM-401 promoted the migration of EA.hy926 endothelial cells and induced the expression of different angiogenic factors along with the phosphorylation of P38 MAPK and Akt. HO-1 and p38 MAPK both participated in mediating the angiogenic effect of CORM-401.In parallel, a new class of hybrid molecules, named HYCOs, was recently synthesized by our group. These molecules were designed to possess an Nrf2 inducer moiety coordinated to a CO-RM in the purpose of inducing a prompt effect by the CO release and a delayed induction of Nrf2/HO-1 by the Nrf2 inducer moiety. HYCO-1 and HYCO-2, the first two compounds of this class, both released CO in solution in a concentration-dependent manner and HYCO-1 was more potent than HYCO-2 in inducing Nrf2 in different cell lines. HYCO-1 also significantly reduced nitrite production in BV2 microglia and RAW 264.7 macrophages stimulated with LPS. With these two molecules, the concept of designing HYCOs has proven its feasibility and its success.