Synthèse totale, révision structurale et histoire naturelle des cytochalasines de petite taille : les périconiasines

Total synthesis, structural revision and natural history of small cytochalasins, periconiasins

• Auteur / Autrice : Mehdi Zaghouani
• Direction : Bastien Nay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 07/10/2016
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Molécules de communication et adaptation des microorganismes (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Matthieu Sollogoub
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Erwan Poupon, Jean Rodriguez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytotoxines

Botrytis

Bactéries phytopathogènes

Mots clés libres

Cytochalasine

Chimie

Botrytis

Periconiasine

Totale

Imda

Periconiasin

Cytochalasin

Phytopathogen

Résumé

Les cytochalasines, métabolites secondaires issus de PKS-NRPS fongiques, représentent une large famille de composés bioactifs intéressants de par leur système tricyclique. Ce document expose les stratégies de synthèse vers l’obtention de cytochalasines de petite taille, les périconiasines A-C, isolées de Periconia sp. F-31, qui partagent un système 9/6/5 et des cytotoxicités intéressantes envers l’adénocarcinome du colon, et la synthèse totale de la périconiasine G qui possède le plus petit macrocycle rencontré jusqu’à présent dans cette famille avec un système 7/6/5. Plusieurs analogues du produit naturel dont l’bis-iso-périconiasine C qui se caractérise par une isomérisation des alcènes initiaux sont décrits, ainsi que leurs tests sur des cellules HeLa et MDA ce qui a permis l’identification d’un composé hautement cytotoxique. D’autre part, la synthèse totale de la périconiasine G a conduit à réviser la structure initialement attribuée par Dai et al. et réaliser des tests biologiques pertinents sur les bactéries gram-négatives Micrococcus luteus et Staphylococcus aureus ainsi que sur le phytopathogène Botrytis cinerea responsable de la « pourriture grise » des cultures à travers le monde. Une spécificité de la périconiasine G contre le phytopathogène a pu être découverte ce qui amène à considérer le rôle protecteur des endophytes dans le mutualisme plante-champignon.

Cytochalasins are secondary metabolites born from fungal PKS-NRPS which possess a characteristic tricyclic core and display a large variety of biological properties. This document exposes the strategies elaborated toward total syntheses of small cytochalasins periconiasins A-C, isolated from Periconia sp. F-31 and sharing a 9/6/5 backbone, and periconiasin G which possesses the smallest macrocyclic ring so far in this family with a 7/6/5 tricyclic ring. Several analogues of natural product periconiasin C, including isomer bis-iso-périconiasin C, are described, as well as their bioassays on HeLa and MDA cell lines which allowed identification of a highly toxic lead. Moreover, the total synthesis of periconiasin G led us to the revise the structure published by Dai et al. and carry out pertinent bioassays on gram-positives bacteria Micrococcus luteus and Staphylococcus aureus, and on the phytopathogen Botrytis cinerea responsible of the gray mold disease throughout the world. A specificity of periconiasin G against the phytopathogen was discovered, leading us to consider the protective role of endophytes in the plant-fungus mutualism.