L'analyse conjointe des réseaux corrélés dynamiquement et coévolué grappes de résidus : analyse à grande échelle et des méthodes pour prédire les effets des mutations génétiques associées maladie

Joint analysis of dynamically correlated networks and coevolved residue clusters : large-scale analysis and methods for predicting the effects of genetic disease associated mutations

• Auteur / Autrice : Yasaman Karami
• Direction : Alessandra Carbone
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 18/11/2016
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Informatique, télécommunications et électronique de Paris (1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie Computationnelle, Quantitative et Synthétique (Paris ; 2011-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sonia Longhi, Jacques Chomilier, Richard Lavery, Élodie Laine, Serge Amselem
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marianne Rooman, Franca Fraternali

Mots clés

Mots clés contrôlés

Allostérie

Dynamique moléculaire

Mots clés libres

Structure des protéines

Dynamiques des protéines

Mutation

Allostérie

Dynamique moléculaire

Protein structure and dynamics

Allosteric communication

Molecular dynamics

Résumé

Nous avons présenté COMMA, une méthode pour décrire et comparer les architectures dynamiques de différentes protéines. Il extrait propriétés dynamiques de ensembles conformationnels pour identifier les voies de communication, des chaînes de résidus liés par des interactions stables qui se déplacent ensemble, et cliques indépendants, des groupes de résidus qui fluctuent de manière concertée. Il fournit une description de l'infostery d'un complexe de protéines qui va au-delà des mesures au-delà de classiques de la façon dont une protéine se déplace ou change de forme. Nous avons montré l'efficacité de notre approche pour fournir des idées mécanistiques sur les effets des mutations délétères en identifiant les résidus qui jouent un rôle clé dans la propagation de ces effets. En outre COMMA révèle un lien entre les clusters de coévoluant résidus et les réseaux de corrélations dynamiques. Il permet de comparer les différents types de communication se produisant entre les résidus et de hiérarchiser les différentes régions d'une protéine en fonction de l'efficacité de leur communication. En outre, nous avons présenté une approche pour exploiter les séquences et les dynamiques structurelles pour prédire un paysage mutationnel. La discussion des exemples, a révélé l'interprétation physique sur la façon dont l'étude de la conservation apporte des idées importantes sur la sensibilité des positions conservées à des mutations. Notre méthode proposée, peut détecter des régions de protéines qui sont sujettes à des troubles ou des réarrangements conformationnels substantiels. De plus, il nous a permis de proposer des mutations qui régulent la stabilité des bobines enroulées désordonnées.

We presented COMMA, a method to describe and compare the dynamical architectures of different proteins or different variants of the same protein. COMMA extracts dynamical properties from conformational ensembles to identify communication pathways, chains of residues linked by stable interactions that move together, and independent cliques, clusters of residues that fluctuate in a concerted way. It provides a description of the infostery of a protein or protein complex that goes beyond the notions of chain, domain and secondary structure element/motif, and beyond classical measures of how a protein moves and/or changes its shape. We showed the efficiency of our approach in providing mechanistic insights on the effects of deleterious mutations by pinpointing residues playing key roles in the propagation of these effects. In addition COMMA reveals a link between clusters of coevolving residues and networks of dynamical correlations. It enables to contrast the different types of communication occurring between residues and to hierarchise the different regions of a protein depending on their communication efficiency. Furthermore, we presented an approach to exploit both the sequences and structural dynamics to predict a mutational landscape. The discussion of examples, revealed physical interpretation on how the study of conservation brings significant insights on the sensitivity of conserved positions to mutations. Our proposed method, can detect protein regions that are prone to disorder or substantial conformational rearrangements. Moreover, it enabled us to suggest mutations that regulate the stability of the disordered coiled-coils.