Connexine 43 astrocytaire et antidépresseurs : une nouvelle approche thérapeutique des douleurs neuropathiques
Auteur / Autrice : | Tiffany Jeanson |
Direction : | Christian Giaume |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurosciences |
Date : | Soutenance le 23/09/2016 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....) |
Jury : | Président / Présidente : Bernard Zalc |
Examinateurs / Examinatrices : Denis Ardid, Michel Hamon, Mathieu Charveriat | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Guiard, Marc Mesnil |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les douleurs neuropathiques, caractérisées par une prévalence élevée, résultent de la compression ou lésion de nerfs. Les antidépresseurs figurent parmi les traitements de première intention de cette pathologie, toutefois des besoins médicaux restent insatisfaits par ces molécules. Mon travail de thèse s'est intéressé à la connexine 43 (Cx43) astrocytaire impliquée dans le mécanisme d'action des antidépresseurs ainsi que dans les douleurs neuropathiques. La première partie des travaux, réalisée avec des cultures d'astrocytes corticaux de souris, a permis de préciser le lien entre les antidépresseurs et la Cx43 astrocytaire. Alors que son expression s'est avérée inchangée dans notre modèle, un effet hétérogène des antidépresseurs a été observé sur le couplage intercellulaire des astrocytes. L'ensemble des molécules testées a conduit à l'inhibition de l'ouverture des hémicanaux de Cx43 étudiée dans un contexte inflammatoire, notre étude est la première à rapporter cet effet. De plus, les antidépresseurs prescrits dans les douleurs neuropathiques ont induit l'inhibition du couplage et/ou des hémicanaux. La seconde partie de mes travaux a porté sur la combinaison entre l'amitriptyline et la méfloquine. Ceci repose sur les approches combinatoires proposées par Theranexus, start-up avec qui la thèse a été réalisée. Les deux molécules ont présenté une synergie d'effet sur la réduction du couplage astrocytaire in vitro corrélée a une potentialisation de l'action anti-hyperalgésique de l'amitriptyline in vivo, chez le rat lésé au niveau du nerf sciatique. Ces résultats valident l'implication de la Cx43 astrocytaire dans la réponse antinociceptive des antidépresseurs.