Régulation de l'expression de PD-1 sur des lymphocytes T spécifiques de mélanome et suivi immunologique de patients traités par immunothérapie anti-PD-1

Regulation of PD-1 expression on melanoma-specific T lymphocytes and immune follow-up of patients treated by anti-PD-1 immunotherapy

• Auteur / Autrice : Sylvain Simon
• Direction : Nathalie Labarrière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/12/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Marc Bonneville
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joëlle Gaschet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paolo Dellabona, Eric Tartour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transfert adoptif

Récepteur-1 de mort cellulaire programmée

Lymphocytes T CD8+

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

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Résumé

Bien qu’ayant bouleversé la prise en charge des patients atteints de mélanome, une large fraction de patients demeure réfractaire aux immunothérapies ciblant PD-1. La compréhension des mécanismes immunologiques associés aux réponses thérapeutiques et à la résistance tumorale est cruciale pour améliorer l’efficacité thérapeutique.Malgré son rôle dans la régulation négative des réponses T anti-tumorales, PD-1 identifie également les lymphocytes T CD8+ réactifs aux tumeurs. Nous avons démontré que les clones T spécifiques d’antigènes de mélanome PD-1+ possédaient une avidité fonctionnelle supérieure aux clones T incapables d’exprimer PD-1 par régulation épigénétique. De plus, le blocage in vitro de PD-1 lors de la génération des LT à visée de transfert adoptif permet l’obtention d’effecteurs T aux fonctions optimisées.Le suivi des patients traités par anti-PD-1 a mis en évidence, chez tous les patients, des variations du répertoire T CD8+ spécifique de l’antigène Melan-A. L’expansion majoritaire de clonotypes de forte avidité fonctionnelle exprimant les récepteurs PD-1 et TIGIT est observée chez les patients répondeurs.Ces travaux ont montré qu’en plus de son rôle régulateur, l’expression de PD-1 est associée à l’avidité fonctionnelle des LT spécifiques. De plus, l’efficacité de l’immunothérapie par anticorps anti-PD-1 semble corrélée à cette propriété car elle permet l’émergence de clonotypes de forte avidité fonctionnelle hautement réactifs aux cellules tumorales. Ces LT peuvent être identifiés par la forte co-expression des récepteurs PD-1 et TIGIT qui apparaissent donc comme cibles de choix pour le développement d’une combinaison thérapeutique dans le mélanome.

While having considerably modified melanoma-patients’ management, a large fraction of patients remains refractory to the immunotherapies targeting PD-1 axis. The understanding of immunological mechanisms involved in clinical efficacy or tumor resistance is crucial to further improve therapeutic efficiency. PD-1 has been largely documented as a major regulator of anti-tumor T cell responses, but it also identifies melanoma-reactive T lymphocytes. We have demonstrated that PD-1 positive melanoma-specific T cell clones exhibit higher functional avidity than T cell clones unable to induce PD-1 through epigenetic mechanisms. Furthermore, the in vitro PD-1 blockade during the generation of melanoma-specific T cells for adoptive cell transfer allows the production of T effectors with optimized functions.The immune follow-up of anti-PD-1 treated melanoma patients demonstrated substantial changes, in all patients, within the Melan-A specific T cell repertoire. We observed the emergence of high functional avidity clonotypes’ exhibiting PD-1 and TIGIT co-expression in responding patients.These studies demonstrated that PD-1 is associated with melanoma-specific T cells functional avidity. In addition, therapeutic efficacy of anti-PD-1 treatments is correlated to that property as it allows the emergence of clonotypes exhibiting high functional avidity and reactivity to tumor cells. These T lymphocytes co-express PD-1 and TIGIT, which could therefore represent suitable targets for further combined therapies.