Détection et caractérisation de l'α-synucléine dans le système nerveux entérique en conditions physiologiques et dans la maladie de Parkinson

Detection and characterization of alpha-synuclein in the enteric nervous system in physiological condition and in Parkinson’s disease

• Auteur / Autrice : Anne-Gaëlle Corbillé
• Direction : Pascal Derkinderen, Michel Neunlist
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 25/10/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : The Enteric Nervous System in Gut and Brain Disorders (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Denis Hervé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Wassilios Meissner, Luc Bousset, Franck Letournel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Denis Hervé, Wassilios Meissner

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Système nerveux entérique

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Alpha-synucléine

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie du mouvement caractérisée par une neurodégénérescence de la substance noire et la présence d’inclusions d’α- synucléine (α-syn), les corps de Lewy, dans les neurones survivants. Elle se manifeste aussi par des symptômes non moteurs, dont certains, comme la constipation, surviennent précocement. La découverte que le système nerveux entérique (SNE) est fréquemment touché par la pathologie de Lewy a conduit à envisager que le tissu digestif puisse être source d'un biomarqueur précoce de la MP et que le processus pathologique de la maladie puisse s’initier dans le tube digestif pour gagner ensuite le système nerveux central par un mécanisme de type prion. L’objectif de mon travail de thèse a donc été d’optimiser la détection de l’α-syn dans le tube digestif et de comparer les propriétés de l’α-syn entérique et cérébrale. Nous avons montré que les méthodes immunohistochimiques (IHC) visant à détecter l’α-syn dans le tissu gastro-intestinal inclus en paraffine étaient limitées par des aspects techniques, mais qu’elles permettaient sur des coupes coliques avec paroi entière de détecter l’α-syn pathologique de façon performante. Puis, en utilisant une approche biochimique, nous avons montré que l’α-syn entérique native n’avait probablement pas la même tendance à s’assembler que dans le cerveau et que son niveau d’expression n’était pas modifié dans la MP. Nos travaux sont prometteurs pour la mise au point de marqueurs histologiques entériques de la MP et suggèrent une propension différente entre l’α-syn entérique et celle du cerveau à devenir pathogène.

Parkinson's disease (PD) is a movement disorder characterized by neurodegeneration in the substantia nigra and the presence of inclusions of α-synuclein (α- syn) aggregates, termed Lewy bodies, in surviving neurons. Patients may also exhibit various non-motor symptoms, such as constipation, which occur several years before the onset of motor symptoms. The discovery that the enteric nervous system (ENS) is frequently affected by Lewy pathology has led to consider the digestive tissue as a potential source for a specific PD biomarker and even to suggest that the pathological process (pathogenic α-syn) could be initiated in the gut and be propagated to central nervous system by a prion-like mechanism. The aim of my thesis was therefore (i) to optimize the detection of α-syn in the digestive tract in both physiological and pathological conditions and (ii) to compare the properties of α-syn enteric and nervous system central. In the first part, we showed that immunohistochemical methods (IHC) to detect α-syn in paraffin embedded gastrointestinal tissue were limited by some technical challenges, but when using full thickness colonic sample they allow to detect with high accuracy pathological α-syn. In the second part, using biochemical approach, we have shown that α-syn native enteric may not have the same tendency to assemble itself as in brain and its expression level was not changed in Parkinson's disease. Our results are promising for the development of enteric histological biomarkers of PD and suggest a different propensity between the enteric and brain α-syn to become pathological. Key