Thèse soutenue

Mise en place d'une stratégie centrée sur le patient pour la découverte de nouvelles fonctions de PCSK9 dans les dyslipidémies et la différenciation des cellules souches pluripotentes humaines.
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Auteur / Autrice : Salam Idriss
Direction : Bertrand CariouKarim Si-TayebKazem Zibara
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects cellulaires et moléculaires de la biologie
Date : Soutenance le 03/10/2016
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes)
Jury : Président / Présidente : Marianne Abi Fadel
Examinateurs / Examinatrices : Aida Habib, Anne Camus
Rapporteurs / Rapporteuses : Sabine Gerbal-Chaloin

Résumé

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PCSK9 est un régulateur clé du métabolisme du cholestérol par le foie à travers la dégradation lysosomiale du récepteur aux LDL (low-density lipoprotein). Alors que les mutations gain de fonction (GOF) de PCSK9 induisent une hypercholestérolémie autosomique dominante, les mutations pertes de fonctions (LOF) entraînent un taux spontanément bas de LDL-cholestérol, ainsi qu’un protection cardiovasculaire. Du fait des limitations inhérentes aux modèles d’études, tels que les lignées cellulaires transfectées ou des animaux transgéniques, les fonctions de PCSK9 restent encore mal connues. Ainsi, nous avons utiliser des cellules souches pluripotentes induites (hiPSC) spécifiques de patients pour les différencier en hépatocytes et modéliser la physiopathologie liée aux mutations de PCSK9 GOF-S127R et LOF-R104C/V114A. Nous avons démontré que les hépatocytes obtenus récapitulaient la physiopathologie liés aux mutations de PCSK9. De plus, les cellules portant la mutation S127R ont montré une importante réponse au traitement par les statines, qui est corrélée à la réponse clinique des patients portant cette même mutation. Enfin, notre étude nous a permis de mettre à jour une fonction inattendue de PCSK9 dans les hiPSC et pendant leur différenciation. Elle montre que PCSK9 affecterait la prolifération des hiPSC ainsi qu’une voie de signalisation clé du développement régulée par NODAL. Cette régulation se ferait à travers une interaction directe entre PCSK9 et DACT2, un régulateur intracellulaire de la voie de signalisation de NODAL. En conclusion, les hiPSC s’avèrent être un modèle cellulaire translationnel pertinent pour mettre à jour de nouvelles fonctions hépatiques de PCSK9.