Thèse soutenue

Rôle de nouveaux gènes dans la polyarthrite rhumatoïde
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Olfa Khalifa
Direction : Florence ApparaillyDavid Geneviève
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 08/11/2016
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Gérard Lefranc
Examinateurs / Examinatrices : Florence Apparailly, David Geneviève, Gérard Lefranc, Isabelle Auger, François Cornélis
Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Auger, François Cornélis

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent avec une prévalence mondiale qui varie selon les pays mais se situe aux alentours de 0,5% dans le monde. La PR est caractérisée par une atteinte articulaire souvent bilatérale et symétrique, évoluant par poussées inflammatoires, une production d'auto-anticorps, une destruction du cartilage et de l'os entrainant des déformations. La PR peut survenir à tous les âges mais apparaît le plus souvent entre 40 et 60 ans, avec une forte prédominance féminine (3 : 1). Il existe des variations géographiques au sein d'un même continent ou d'un même pays en raison de facteurs environnementaux, immunologiques mais aussi génétiques. Depuis bientôt 40 ans, l’implication du gène HLA-DRB1 est connue. Les études à grande échelle sur tout le génome ont permis d’identifier 110 nouveaux polymorphismes qui n’expliquent qu’une partie de la composante génétique de la PR. Ces études ont été principalement menées dans les populations d’Amérique du Nord, d’Asie ou d’Europe du Nord. L’objectif de ma thèse était donc d’étudier des facteurs génétiques de prédisposition à la PR 1) codant pour des microARNs ou mARNs, 2) dans deux populations jusqu’ici peu ou pas étudiées, et 3) portés par le chromosome X.Pour cela, j’ai travaillé sur deux ethnies différentes (Tunisienne et Française) afin d’effectuer une étude d’association « cas-contrôle » via une approche « gènes candidats». J’ai genotypé 3 polymorphismes (SNPs) sur le locus Xq28, et 2 SNPs sur le gène REL et quantifié le niveau d’expression de 13 micro-ARNs (miR-363, miR-106a, miR-20b, miR-188, miR-92a, miR-532, miR-652, miR-221, miR-222, miR-223, miR-98, let-7f miR-718 et miR-3202) situés sur le chromosome X. J’ai également évalué les composantes HLA et l’épitope partagé (EP) dans ces deux populations. J’ai effectué une analyse des haplotypes et du degré de déséquilibre de liaison (LD) pour chaque locus. Enfin j’ai validé mes résultats grâce à des méta-analyses.Mes résultats sur un échantillon cas/témoins de 995 individus montrent que les locus Xq28 et REL sont fortement associés à la PR chez les femmes Tunisiennes et Françaises, avec des différences entre ces deux populations. Les résultats des allèles du complexe HLA-DRB1 pourraient expliquer ces différences puisque ce ne sont pas les mêmes allèles HLA-DRB1 qui prédominent dans les deux populations. Parmi les 11 micro-ARNs étudiés, deux ne sont pas détectables (miR-718 et miR-3202) dans les PBMCs des patients atteints de PR, cinq (miR-221, miR-222, miR-223, miR-106a, miR-98) montrent une différence statistique d’expression entre les femmes contrôles et les femmes PR, et 6 (let-7f, miR-188, miR-652, miR-20b, miR-363, miR-92a) ne montrent aucune différences entre les deux groupes. Le cluster miR-221-222 montre une corrélation avec le génotype (AA+AG) de SNP rs3761548 et (AG+GG) versus (AA) et rs2223356 du gène FoxP3 chez les patients atteints de PR seulement avec une stratification en fonction du sexe.En conclusion, cette étude de 3 types de facteurs génétiques de prédisposition à la PR apporte un éclairage nouveau aux précédentes études Asiatiques ou d’Europe et d’Amérique du Nord, mettant en évidence des différences ethniques et géographiques. Des études de génomique fonctionnelle et sur de larges cohortes masculines seront nécessaires pour une meilleure compréhension de la physiopathologie de la PR et de l’importance du chromosome X dans cette maladie. Par ailleurs, le rôle des micro-ARNs en tant que facteurs génétiques de prédisposition de la PR reste peu étudié et mérite de futures explorations.